157454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazol- és tiazol-származékok előállítására
157454 3 - 4 Ha X kénatomot jelent, akkor egy (II) általános képletű a-haloketont reagáltathatunk égy (III) általános képletű tioamiddal (ahol X, R1 R ;i és R4 a fent meghatározottakat jelenti, Hal pedig halogénatomot, például klórt vagy brómot jelent), és ha szükséges, egy ezt követő reakcióval kialakítjuk R4 -ből az R 2 csoportot. Ebben a reakcióban az R4 csoport lehet rövidebb szénláncú alkoxikarbonil-alkil-csoport, de, ha R3 hidrogén, az R 4 csoport előnyösen haloalkil-csoport és az előállított vegyület általában a (IV) általános képletnek felel meg, ahol R1 jelentése azonos a fent meghatározottal, Alk alkilén-csoportot (előnyösen metilén-csoportot) jelent, míg Hal' a Hal jelzésű halogénatommal azonos vagy attól eltérő halogént jelent. A (IV) általános képletű vegyületet azután az ismert módon alakítjuk át a kívánt (I) általános képletű vegyületté. Reagáltathatjuk például alkálicianiddal (pl. káliumcianiddal), és a kapott nitrilt amiddá vagy savvá hidrolizálhatjuk. Másrészt a haloalkil-csoportot reagáltathatjuk egy legalább 3 szénatomot tartalmazó dikarbonsav-diészter (pl. maionészter) alkáli fém-vegyületével, melyet azután hidrolizálunk és egyik karboxil-csoportját dekarboxilezzük. Ha úgy kívánatos, homológ vegyületet képezhetünk Arndt— Eistert-elj árassal. Ha olyan (I) általános képtetű vegyületet kívánunk előállítani, melynek képletében X oxigénatomot jelent, a megfelelő ismert oxazol-előállítási módszert használhatjuk (ld. pl. Robert E. Elderfield: „Heterocyclic compounds" 5. köt. 302—323, Wiléy and Sons. kiadás). Ha R3 hidrogén, az ismert iminoéter-szintézist alkalmazhatjuk, például az 1. reakcióegyenlet szerint eljárva. Eszerint a reakcióegyenlet szerint egy (Via) képletű cianidot, például ciklohexilnitrilt reagáltatunk egy alkanollal (előnyösen metanollal) halogénhidrogén- (például sósav) jelenlétében. A kapott (Vlb) képletű vegyületet alkil-glicin hidrohalogeniddel (így etil-glicin hidrokloriddal) reagáltatjuk. A kapott (Vlc) vegyületből azt alkilformiáttal és alkáli fém-alkoxiddal reagáltatva (VId) képletű vegyületet képezünk, melyet azután gyűrűzárással, például ecetsavval a (VIe) képletű észterré alakíthatunk, melyből hidrolízis és redukció után a (Vlf) általános képletű hidroximetil-vegyületet nyerjük. Ez utóbbit halogénezve (pl. tionilkloriddal) majd a halogén-vevegyületet alkálicianiddal reagáltatva (VIh) általános képletű nitrilt kapjuk, amelyet a (Vli) általános képletű savvá hidrolizálhatunk. Ha úgy kívánatos, a (Víg) vagy a (Vli) általános képletű oxazolból homológ vegyületeket állíthatunk elő az ismert módon, például úgy, ahogy azt előbb a tiazolokkal kapcsolatban említettük. A fenti reakciósorozat kiindulási anyagai ismeretesek vagy előállíthatók a hasonló képletű ismert vegyületek előállításának leírt módszereivel, így a (III) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő tiobenzamidok ismert előállítási eljárásával, a (II) általános képletű vegyületeket pedig a megfelelő nem halogénezett keto-vegyületek halogenezésével. így például fenilacetil-klorid és dietil-etoximagnéziummalonát reakciójával ketoésztert készíthetünk, melyet azután brómozunk. Ha az R4 csoportot tartalmazó oxazol- vagy tiazol-gyűrűt már megkaptuk, a kívánt R2 csoportot kialakíthatjuk az ismert módon, például nitrilt amiddá vagy savvá, vagy alkohol jelenlétében észterré hidrolizálva. Az amidképződéshez vezető hidrolízist pontosan szabályozott körülményék között kell végeznünk, például hideg tömény ásványi savval, így sósavval, mivel túl erélyes körülmények között sav keletkezik. Az amidot előállíthatjuk a savból is, ha annak halogenidjét (melyet például tionilkloriddal állítunk elő) ammóniával reagáltatjuk, vagy ammóniumsóját hevítjük. Másrészt különösen előnyös vegyületeket kapunk, ha az acetonitrilt az ecetsav-származékká hidrolizáljuk. A savat azután egy bázissal sóvá alakíthatjuk, észterezhetjük, vagy aciloximetil-halogeniddel reagáltatva aciloximetil-észtert képezhetünk be-Lőle. Az alkilésztert hidroxilaminnal reagáltatva hidroxámsav-származékká alakíthatjuk. Magától értetődik, hogy az az alifás sav-csoport, mely gyógyszerészeti szempontból hatásos oxazol- vagy tiazol származékhoz vezet, lehet egy megfelelő telítetlen alifás sav is, például akrilsav is lehet. Ilyen vegyületet maionsavas kondenzációval állíthatunk elő olyan oxazolból vagy tiazolból, melyben az R1 formil csoportot jelent. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyűrűjében egy bázikus nitrogénatomot tartalmaznak, mely gyógyszerészeti szempontból számításba vehető savakkal addíciós sók képzésére alkalmas, bár ezek á sók könnyen hidrolizálnak. Az ilyen sók szintén a találmány tárgyát képezik. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek értékes farmakológiai hatást mutatnák és/vagy hasonló vegyületek előállításának közbeeső termékei. Közelebbről, ezek az új vegyületek a szokásos farmakológiai eljárások során általában gyulladásgátló hatásúaknak bizonyulnak, és gyulladások kezelésére alkalmasak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tulajdonságainak farmakológiai értékelése során a vegyületek fent részletezett hatásait in vivo Winter és munkatársai, valamint Buttle és munkatársai módszerével vizsgáltuk. Az (I) általános képletű vegyületek az előbbi vizsgálat során a szóban forgó vegyülettől függően 10—250 mg/kg-os dózisban orálisan beadva általában gyulladásgátló hatást mutattak. Különösen nagy aktivitást tapasztaltunk a 2--tiklohexiltiazol-4-il-ecetsav vizsgálatakor; jónak bizonyult a megfelelő amid és /3-dimetilamino-etil-észter hidroklorid is, miként az alábbi táblázatból kitűnik, mely a százalékos gátlást.és az alkalmazott dózist mutatja. 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 2
