157449. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-halogénmetil-3-karbonsavamido-kinoxalin-di-N-(1,4)-oxidok előállítására
3 157449 4 benzofuiroxanakat és läcetecetsavamidoka't, ill. aoetaoetsavlfenilésztert ammóniával, vagy primer aminokkal reagáltatunk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként pl. .a következő 2-metilkinaxalin-dí-N-oxidokat használhatjuk fel: 2-metil-34íarbonsa!vamido-kinoxálin-di-N-(il,4)-oxid, 2j metil--3-karbonsavimetilaimido-lkinoxalin-di-N-(l,4)-oxid, 2,; 5-dimetil-3-fcarhonsavmatilámido-kmoxalin-di-N-j(il ,4)-oxdd, 2Hmetil-3-karibonsavbutilamido-7-:klór-kinoxalin-di-N-i(!l ,4)-oxid, 2-metdl-3-ikiairbonsajvipirrolrdilamido-7-met; oxi-Jkinoxalin-di-;N-i(il ,4) joxid, !2-metil-'3-kar(bonsavpiiperidilami'do-7-etoxi-kinoxalin-di-^NH(! l ,4)-oxdd, 2-metil-3-karlbonsav-a ŐHmetoxi-etilamido-kinoxalin-'di-N-<(1 ,4)-oxid, 2-metil^3-fcarbonsavdiimetilamido-fcinoxalin-di-!N-t(l ,4)-oxid. Halogénezaszerként szulfurilkloridot, gáz alakú, folyékony, vagy valamely szerves hígítószeirben oldott brómiot, előnyösen azonban klórt alkalmazunk. 1 mól 2^metil-3-feairbansarvamido-kinoxalin-di~ -N-i(l,4)-oxidhoz k!b. 1 — kb. 2 mól halogénezőszert használunk fel. Hígítószenként pl. hangyasavat, jégecetet, toválbbá klórozott szénhidrogénekét, rnint ím etilérikloridot, kloroformot, széntetrakloridot, perkláretilént vagy klórbenzolt alkalmazhatunk. A halogénezést kb. 20 — kb. 120 C°^os, előnyösen 60—100 C°-os hőmérséklettartományban hajtjük végre. A találmány szerint előállítható 2-halogén,metil-3-karbonsävamido-kinoxalin-diJNr-(l,4)-oxidok halványsárga kristályos anyagok, amelyek szokásos módon izolálhatok és adott esetben tisztíthatok. Mint már korábban említettük, a találmány szerint előállítható új vegyületek kemoterápiás hatással rendelkeznek. A vegyületek kemoterápiás haltását mind állatkísérletekben {orális és szubkután alkalmazás) akut baktériumfertőzés esetén, niind in vitro megvizsgáltuk. A találmány szerint előállítható vegyületek mindkét esetben mind grannpozitív, mind gram-negatív bakbériuimokkal szemben igen jó antibakteriális hatást Ifejtenek ki. A vegyületek mind orálisan, mind parenterálisan alkalmazhatók. Azt találtuk, hogy akut általános fertőzés esetén 5—,300 mg/testsúly kg, előnyösen 20— 100 mg/testsúly kg dózisok alkalmazásával megfelelő hatást érhetünk el. Egyes esetekben azonban, a fertőzéstől vagy a baktérium fajától, a kísérleti állatok testsúlyától, az alkalmazás módjától, az állat iájától, az állat egyéni érzékenységétől a gyógyszerrel szemben, továbbá az alkalmazott gyógyszerformától és a beadagolás időpontjótól, ill. szakaszaitól függően ezektől az értékektől el kell térnünk. így. pl. egyes esetekben a • fent megadott minimális értéknél kisebb mennyiségeket is alkalmazhatunk, más esetékben a felső határt túl kell lépnünk. Ha nagyobb mennyiségű gyógyszert kell beadnunk, úgy azt előnyösen naponta több részletben adagoljuk. Az embergyógyászat •••területén-.-előreláthatólag ugyanezeket a dózishatárokat alkalmazhatjuk, azonban az eltérő anyagesereviszonyolk miatt a megadottnál kisebb dózismennyiségek is számításba jöhetnek. 5 A kematerápautikuimokat önmagukban, vagy egyéb, gyógyászatilag elviselhető hordozóanyagokkal együtt alkalmazhatjuk. A vegyületeket különböző közömbös hordozóanyagokkal együtt tabletták, kapszulák, hintőporok, permetek, vi-10 zes szuszpenziók, injiciálható oldatok, elixirek, szirupok, vagy hasonló készítmények formájába hozhatjuk. Hordozóanyagként szilárd hígítóvágy töltőanyagokat, steril vizes közeget, vagy különböző, nem toxikus szerves oldószereiket és 15 hasonlókat lalfcalimazhatuink. Az orális alkalmazásra szánt tablettákat természetesen édesítőanyagok és hasonló -szerek 'felhasználásával is előállíthatjuk. A gyógyászatilag hatásos vegyületet az előbb felsorolt esetekben az össz-20 mennyiségre számított 0,5—90 súly%-os rnenynyiségben alkalmazzuk, azaz olyan mennyiségben, aimely az adott adagolási formában megfelelő hatást biztosít. Az orális alkalmazásra szánt tabletták egyéb 25 adalékanyagokat, mint nátriumeitrátot, kalciumkarbonátot vagy dikaleiiumifoszfátot, továbbá különböző segédanyagokat, mint keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt vagy hasonlókat, és kötőanyagokat, mint polivinilpirrolidont, 30 zselatint és hasonlókat tartalmazhatnak. A tabletta alapanyagához ezen kívül síkosítóanyagokat, mint magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszuMátoit vagy talkumot is adhatunk. Orális alkalmazásra szánt vizes szuszpenziók és/ 35 vagy elixirek előállítása esetén a hatóanyagot különböző ízjavítószer ékkel, festékanyagokkal, emulgeálószerekkel és/vagy hígítóanyagokkal, mint vízzel, etanollal, propilénglikolokkal, glicerinnel vagy hasonlókkal elegyíthetjük. 40 Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyag szezám- vagy földim'Ogyoiróolajjal, vizes propi- lénglikollal vagy ;N,N-dimetilformamiddal képezett oldatát, ill. vízben oldódó anyagok ese-45 tén azok steril vizes oldatait is felhasználhatjuk. E vizes oldatokat szükség esetén szokásos módon pufiferolhatjuk, vagy a folyékony hígítószert megfelelő mennyiségű só vagy glükóz hozzáadásával izotoniásra állíthatjuk be. Ezek c0 a vizes oldatok elsősorban intravénás, intramuszfculáris és intraperitoneális injekciók céljaira alkalmazhatók. A steril vizes közegeket ismert módon állíthatjuk elő. • A találmány szerint előállított néhány vegyület hatékonyságát a következő kísérletekben igazoljuk. A vegyületek számozása az azok előállítását ismertető példák számozásának felel meg. Fehér egerekkel végrehajtott kísérletekben az intraperitonsálisan megfertőzött állatokat az alább ieíirt módon kezeltük. A vegyületeket orálisan, vagy szubkután adtuk be. 1. A megfertőzés, előtt 15 perccel, vagy a megfertőzés után 90 perccel az állatoknak egyet-85 len orális vagy szubkután dózisban 1000, 500, 2
