157446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az amidin-nitrogénatom hidroxil - vagy ammónium-csoporttal helyettesített 2-metil-3-amidinokinoxalin-di-N-(1,4)-oxidok előállítására
157446 6 hatónak bizonyultak. Patkányok akut aszcendikus húgyútfertőzéseinek (pyelonephritfeek) kezelésében ,7—10 napon át napi 2X15 mg/kgo.s dózis alkalmazásával jó eredményeket értünk el, és az állatok a vegyületeiket jól tolerálták. A vegyületek az in vitro kísérletekben haikteriosztatíkus és bafctericid hatásúaknak bizonyulták. Az új vegyületek in vitro kísérletekben kb. 5 y — kb. 50 y/ml koncentrációban myeoplasma-fertőzések ellen hatékonynak bizonyultak. In vitro gátló értékeik Minimális gátló koncentráció Baktérium /tg/ml táptalaj 1 2 4*5 a 10^100 10—100 10—100 50—100 b 10 100 50 50—100 c 50—1O0 100 _ 100 _ 150 d 10—100 10—ilOO 10— 50 100 e 100 150 150 150 f 100 100 150 150 A táblázat jelölései: a •= E. ooli, b = Proteus sp., c =. Pseudomonas aerug., d = Klebsiella sp., e = Staph, aureus, f = Streptococcus pyog. Fehér egérrel végzett állatkísérletek Vegyü- Orális vagy „ Túlélő' állatok, % let szubkután „f?1 "^ 0 ', (24 órával a szarnia dózis mg/kg "eö ' e {megfertőzés után) X 25 a X b 100 X a 1O0 X b 100 X a 100 X b 100 X a b 100 X c 100 A táblázat jelölései: a = E. ooli, b = Staph, laurous, c = Klebsiella. A találmány szerinti új kinoxalin-di-N-{l,4)-oxidokhoz hasonló vegyi szerkezetű, kemoterápiás hatású vegyületeket az eddigi irodalom nem ismertetett, csupán legújabban (J. Animal Sei. 27/4, 137, 1968; 28/2, 208, 1939) vált ismeretessé egy olyan, bizonyos fokig rokonszerkezetű kinoxalin-di-N-(l,4)-oxid származék, amely az aromás gyűrűben helyettesítetlen, a heterociklusos gyűrűben pedig csupán a 3--helyzethen tartalmaz egy —CH=N—NH-— —COOCHs oldallánoot. Ez az irodalomban 5 ,.Carbadox" néven leírt hatóanyag azonban pl. szubkután beadás esetén igen • nehezen reszorbeálható, nagyobb adagok beadása esetén pedig a kísérleti állatként, alkalmazott fehér egereken a beadás helyén szőrkihullást és nekrózist okozott. Az általunk végzett összehasonlító kísérkitiek szerint e vegyület LD50 értéke egyszeri .orális beadás esetén 1200 mg/kg; a szubkután LD50 érték nem volt megállapítható, mert a hatásos adagokban a vegyület szubkután máinem szívódik fel és az említett káros mellékhatásók lépjék fe'l. Az e vegyülettel végzett farmakológiai kísérleteink eredménye szarint Escherichia ooli C 165 fertőzéssel szemben 30 mg kg orális és 60 mg/kg szubkután adag, Staph, aureus 133 törzzsel történt fertőzéssel szemben pedig mind orális, mind szubkután beadás esetén 100 mg kg adag biztosítja az állatok 10'0%-ánák legalább 24 óirai túlélését. Pseudomonas aeruginosa fertőzéssel szemben orálisan 500 mg/kg adag még nem nyújt védelmet, a szubkután beadás esetén felszívódó adagoknál védelmet nem tapasztalihatunk. Ezek az adatok azt bizonyítják, hogy e vegyület hatásossága Pseudomonas fertőzések esetében meg sem közelíti a találmány szerinti új vegyületekét, a káros mellékhatások pedig a könnyebben leküzdhető fertőzéseik esetében is erősen gátolják a terápiás adagok alkalmazását. A találmány szerinti eljárást. az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. ' • 1. példa: 40 g (0,2 mól) 2-metil-1 3-ciano-kinoxal>in-di-N~ -(1,4)-oxidot. 200 ml dimetilformiáimidban szuszpendálunk, a szuszjpenzióhoz 28 g (0,4 mól) hidroxilamin-ihidrokloridot adunk, és enyhe hűtés közben, 20—25 C°-on 40,4 g (0,4 mól) trietilamint csepegtetünk be. Az elegyet 25 C°-on 4 órán át utánfceverjük, a képződött sárga kristályokat szűrjük, a trietilamin-hidrokloridot hideg vizes mosással eltávolítjuk, és a terméket forró víziből átoldjulk. 30 g (65<>/0 ) 2-metil-S-N^hidroxi-amiidino-fcinoxalin-'di-N-íl^)-oxidot kapunk. A sárga kristályos termék 212 C°-on bomlás közben olvad. Elemzés CmHjcN/A) képletre: (Mólsúly = 234) Számított, %: C = 51,3 H = 4,71 N = 23,95 Talált, %: 51,0 4,6 23,7 2. példa: 100.5 g (0,5 mól) 2-metil-3-cíano-l kinoxalin-di-N-(l,4)-oxidot 500 ml dimetilformamidban szuszpendálunk, és az elegyhez 20—25 C° hő-15 20 25 SO 35 40 45 50 55 60 3
