157446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az amidin-nitrogénatom hidroxil - vagy ammónium-csoporttal helyettesített 2-metil-3-amidinokinoxalin-di-N-(1,4)-oxidok előállítására
7 157446 8 mérsékleten 100 g (2 mól) hidrazinhidrátat csepegtetünk. Az elegyet 4 órán át 25 C°-on utánkeverjük, hűtjük és a sárga kristályokat kiszűrjük. Dimeitilformamidos átoldás után 43 g (37%) 2-metü-34ndrazino-kmoxalin-di-N-(l ,4)-oxidot kapunk. A halványbarna tűs kristályos termék 191 C°-on bomlás közben olvad. Elemzés C10HUN5O2 képletre (Mólsúly: 233) Számított, %: C = 51,5 H = 4,72 N = 30,10 Talált %: 51,8 4,8 29,9 A fenti példákban leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő, az alább felsorolt É1 és R 2 helyettesítőket tartalmazó (III) képletű vegyületéket is: Példa száma R1 R2 b ^bomlás zam Külalak 3. 7—Cl —OH 206 b. 60% sárga kristályok 4. 7—CH3 —OH 215 b. 66% sárga kristályok 5. 7—OCH3 —OH 256 b. 72%: sárga kristályok 6. 7—Cl —NH2 215 b. 68% sárga kristályok A kiindulási anyagként alkalmazott 2-metil-3-ciano-kinoxalin-di-N-(l,4)-oxl idot a következőképpen állíthatjuk elő: 492 g (3,62 mól) benzofuroxánt 1000 ml metanolban szuszpendálunlk, a szuszpenzióhoz 204 g (3,8 mól) ammóniumkloridot adunk és 20—30 C°-os hőmérsékleten 2—3 mól ammóniát vezetünk az elegyhez. A szuszpenzióhoz keverés, és lassú ammóniabevezetás közben, melegítés nélkül 393 g 70% súly% 5-metilizoxazolból és 30 % 4-metl ilizoxazolból álló izomerelegy (3,31 mól 5-metilizoxazolnak megfelelő mennyiség) 250 ml metanollal képezett oldatát csepegtetjük. Az izomerelegy metanolos oldatát a beadagolás előtt 186 g (3,31 mól) ikaliumhidroxid 1,5 liter metanollal képezett oldatával 30 percig 50—50 C°-on melegítettük. A ibenzofurán beadagolásakor az elegy 45 C°ra melegszik fel. A melegedés csökkenésekor az elegyet további 4 órán át melegítés közben 10 15 20 25 30 35 40 45 50 40—45 C°-on tartjuk. A reakció során a benzofurán oldódik, és a reakciótermék sárga kristályok formájában kiválik. A kristályokat kiszűrjük, vízzel és metanollal mossuk, majd' szárítjuk. 572 g (86%) 2-metil-3-ciano-kinoxalin-di-N-(l,4)-oxidot kapunk. A sárga kristályos termék aceitonitriles átoldás után 194 C°on bomlás közben olvad. A termelést az 5-metil-izoxazolra vonatkoztatva adtuk meg. Hasonló módon állíthatjuk elő az egyéb, kiindulási anyagiként alkalmazott 2-metil-3-ciano-kinoxalm-di-N-(l ,4)-oxid-származékokat is. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás N az amidin-nitrogénen hidroxilvagy amino-csoporttal helyettesített (III) általános képletű 2-meti'l-3-amidinoJkinoxarin-di-N-(l,4)-oxidok előállítására —• ahol R^ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy alkoxi-csoport, vagy klóratom, R2 jelentése hidroxil- vagy amino-csoport — azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű 2-metil-3-ciano-kinoxalin-di-N^(l,4)-ioxidot — ahol Rj jelentése a fent megadott — szerves oldószerben, 10—80 C° hőmérsékleten egy (II) általános képletű vegyülettel — ahol R2 jelentése a fent megadott — reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-metil-3-hidrazkio-íkinoxarin~di-N-(l,4)-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-metil-3-ciano-kii noxalm-di-N-(l ,4)-oxidot hidrazinnal, célszerűen hidrazinhidráttal reagáltatunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2j metil-3-N-hidroxi-amidino-7-metil-! kiinoxalin-di-N-(l,4)-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-metil-3-ciano-7-metil-kinoxalin-di-N-(l,4)-oxidot hidroxilaminnal, célszerűen a hidroxilamin valamely ásványi savas sójával reagáltatunk. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése kemoterápiás, szerek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű, az amidin-nitrogénen helyettesített 2-metil-3^amidino4dnoxalin-di-N-(l,4)-oxidot, mint hatóanyagot, önmagában, vagy egyéb ismert segédanyagokkal -együtt kemoterápiás készítmények formájában kikészítünk. 1 rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 7007997. Zrínyi (T) Nyomda, Budapest V., Balassi -Bálint utca 21—23. 4
