157438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1- 3, 4, 5-trimetoxibenzil)-6, 7-dihidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidroizokinolin rezolválására
3 157438 4 szerek elegyét alkalmazhatjuk, így vizes metanolt, vizes etanolt, vizes acetont. Az így kapott diasztereomer-sók oldékonysága kielégítően különbözik egymástól és frakcionált kristályosítással az oldatból különválaszthatók. A frakcionált kristályosítás során az 1-izomer d-tartarát kristályosodik ki először az oldatból, és a d-izomer d-tartarátot úgy nyerjük ki, hogy a másik' diasztereomer-sótól elkülönített anyalúgot betöményítjük. Ezután a tetráhidroizokinolin-származék kívánt d- és 1-izomer jeit olymódon szabadítjuk fel, hogy a diasztereomer-sókat szervetlen savval, előnyösen sósavval vagy kénsavval kezeljük. Az izomer tetrahidroizokinolinszármazék felszabadítását előnyösen úgy végezzük, hogy az elkülönített diasztereomer^sót alkoholos halogénhidrogénsavba (pl. sósavba) adagoljuk vagy a diasztereomer-sót tartalmazó alkoholos szuszpenzióba gázalakú halogénhidrogénsavat vezetünk. A rezolválás során általában a racemátot és az optikailag aktív savat ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk vagy a racemáthoz kis feleslegben adagoljuk az optikailag aktív savat, bár az arányok nem kritikusak. Az így kapott 1—(—)-tetrahidroizokinolin-származék hidroklorid alakjában kb. háromszor erősebb hörgőtágító aktivitást és kb. kétszer erősebb vérnyomáscsökkentő aktivitást mutat, mint a racemátja, míg az akut toxicitás csak kissé emelkedik. Az optikailag aktív enantiomerek és a racemát farmakológiai összehasonlítását az alábbi táblázatban adjuk meg. I. táblázat A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 5 1. példa 5 g d,l-l-(3,4,5-trimetoxibenzil)-6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin hidrokloridot 500 ml vízben feloldottunk. Az oldatot megfelelő meny-10 nyiségű telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldat hozzáadásával jeges hűtés közben lúgossá tettünk, és a keletkező szabad bázist kloroformmal extraháltuk. 15 A d,l-l(3,4,5-trimetoxibenzil)-6,7-dihidroxi-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin kloroformos oldatát vízmentes nátriumszulfáttal szárítottuk, és 2,25 g d^borkősav 100 ml etanollal készített oldatát adtuk a kloroformos oldathoz, Ezután az cddó-20 szerek eltávolítására az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékhoz a szelektív kristályosításhoz 100 ml metanolt adtunk. A kristályokat szűréssel összegyűjtöttük, kis menynyiségű metanollal mostuk és szárítottuk. így 25 3,21 g nyers kristályt (A) kaptunk 220—223 C° bomlásponttal. Az anyalúg és a mosó oldószerek szárazra párlásával 3,37 g viszkózus anyagot (B) kaptunk. 30 3,21 g nyers kristályt (A) vizes metanolból átkristályosítottunk, így 2,66 g l-l(3,4,5-trimetoxibenzil)-6,7-dihidroxi~l,2,3,4-tetrahidroizokinolin d-tartarátot kaptunk gyengés sárgás lemezek alakjában. Olvadáspont: 227—228 C° (bomlás), 35 ![a]2iD = 0° (c=l,H 2 0) Elemzési eredmények C2 3 H^gO^N-re számítva d,l-forima l^forma d-^forma 40 számított: C 55,75 talált; C 55,54 H 5,90 N 2,83 H 5,70 N 3,03 Hörgőtágító aktivitás Vérnyomáscsökkentő aktivitás 3,3 0,087 0,01 Akut toxicitás (LD50 ) 143 mg/kg 112 mg/kg 162 mg/kg A találmány szerinti eljárás további előnyös foganatosítási módja szerint a rezolválást megvalósíthatjuk egyéb szokásos optikailag aktív szerves sav, így 1-borkősav, dibenzoil-D-borkősav, D-lO-Jkámfor-szulfonsav mint rezolválószer alkalmazásával is. A d.l-tetrahidroizokinolin-származék szabad bázisát a szokásos módon állíthatjuk elő oly módon, hogy savas addíciós sóját vizes oldószerben valamely lúggal kezeljük, és a reakcióelegyet rezolválás céljából megfelelő oldószerrel, így kloroformmal, etilacetáttal extraháljuk. A szabad bázis extrakciója azonban nem szükségszerű, minthogy a felszabadított szabad bázist a reakcióelegyfcen in situ alkalmazhatjuk az utána következő rezolváláshoz. . 2,66 g kristályt 20 ml metanolban szuszpendál,tunk, és jeges hűtés közben száraz hidrogénklorid-gázt vezettünk a szuszpenzióba, amíg kris-45 tályok nem jelentek meg. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároltuk, és a maradékot metanol és éter elegyéből átkristályosítottuk. A kristályokat foszforpentoxid felett csökkentett nyomáson (2 Hgmm) 95—100 C°-on 3 napon át 50 szárítottuk, így 1,24 g l-l(3,4,51trimetoxibenzil)-6,7-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin hidrokloridot kaptunk színtelen prizmák alakjában. Olvadáspont: 151—153 C° (bomlás), [ia]23 D = — 30° (c = l, metanol). 55 Elemzési eredmények CjgH^O-NCl-re számítva számított: C 59,76 H 6,34 N 3,67 Cl 9,23 60 talált: C 59,50 H 6,47 N 3,62 Cl 9,01 3,37 g a fentiek szerint kapott viszkózus anyagot (B) 10 ml metanolban feloldottunk, és az oldathoz 10 ml étert adtunk. Az elegyet éjszakán 65 át szobahőmérsékleten állni hagytuk. A kivált 2
