157427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikum-számazékok előállítására
3 157427 4 nevezetesen jelentős antibiotikus és baktericid hatást fejtenek ki. Minthogy vízben igen jól oldódnak, nagy mennyiségben is adagolhatok anélkül, hogy a fiziológiai intolerancia veszélyét 5 , kockáztatnánk. A fenti készítmények mind az ember-, mind pedig az állatgyógyászatban alkalmazhatók mindenfajta súlyos, vagy a szokásos antibiotikumofckai szemben ellenálló., fertőzések eseté-10 ben, fertőző betegségeknél, bronchopneumonianál, enteritisnél, továbbá staphylococcusok, streptococcuso'k, - gonococcusok, meningococcusok, pneumocoecusok, rickettsiák, shigellák, brucellák vagy szaknonelláfc hatására fellépő 15 pielonefritisz esetében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket perörálisan, bőrön keresztül vagy helyileg alkalmazhatjuk, a végbélnyálkahártyákra pedig rektális úton is bejuttathatjuk. 20 A fenti vegyületeket tartalmazható készítményeket előállíthatjuk ampullába, ill. önampullába betöltött injektálható oldatok formájában, de készíthetünk belőlük steril port, hogy közvetlenül használat előtt készítsük el az in-25 jekciós oldatot. A készítményből továbbá tabletták, drazsék, granulátumok, szirupok, különféle kúpok, mint glicerinkúpok, intravaginális tabletták, kenőcsök, szem- vagy orrcseppék, kollutóriumok és helyi alkalmazás céljára szol-30 gáló porok állíthatók elő. A készítmények napi adagja felnőttnél 1—5 g-ig terjed; a gyógyszert a bevétel formájától függően 0,5—2 g-os adagokban alkalmazzuk. D-treo-il-pag\a-nitro-ifenil-2-diklóraeetamido-<l,3--propándiol-3-O-dibenzil-foszfátot savas kémhatású szerrel elhidrolizáljuk, s így a (IV) képletű D-treo-nitroHfeniil-j2-amino-l,3^propándiol-0-3--monofoszfátot kapjuk. Ha ebből a vegyületből valamely tercier bázissal sót képezünk, majd a kapott terméket kis szénatomszámú alkohol di. klór ecetsavas észterével és földalkálifém vízben oldható sójával kezeljük, az (V) általános képletű D-treo-l-para-nitronfenil^diklóraeetamino-1,3-propándiol»0^3-monof'Osztfátjának földalkálifémmel képezett sóját kapjuk. A képletben R a megfelelő alkáliföldfémet jelenti. Ha az így kapott vegyületet olyan savval savanyítjuk meg, melynek a fenti földalkálifémmel képezett sója oldhatatlan, • a (VI) képletű D-treo-l-*para-nitro-fenil-2-diklóracetamido-1,3-propándiol-0-3-monof oszf átj át kapj uk. Ebből a vegyületből adott esetben valamely gyógyászatilag alkalmazható szerves bázis vagy valamely lúgos kémhatású szer segítségével sót képezhetünk. A találmány szerinti eljárást előnyösen az alábbi feltételeik között valósíthatjuk meg: A dibenzil-klórfoszfonát reakciójánál tercier bázisként célszerűen aromás bázist, mint például piridint, 2,6-lutidint, vagy metilpiridint alkalmazunk, és a reakciót célszerűen —30 C" és +10 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Savas kémhatású szerként erős ásványi savat, pl. kénsavat vagy sósavat használunk. A 2-amino-monofoszfát sójának képzésére célszerűen valamely trialkilamin tercier bázist, pl. trietilamint vagy tripropilamint alkalmazunk. A kis szénatomszámú alkohol diklórecetsavas észtere pl. metil- vagy etildiklóracetát lehet. A tercier bázissal történő sóképzést és a kis szénatomszámú alkohol diklórecetsavas észterével történő kondenzációt valamely poláros oldószerben, pl. alifás alkoholban valósítjuk meg. Gyógyászatiliag alkalmazható szerves bázisként valamely aminosavat, például alanin t vagy glikokollt használunk. Gyógyászatilag alkalmazható lúgos kémhatású szerként valamely gyenge sav sóját alkalmazzuk, például valamely tetszés szerinti fém savanyú karbonátját, acetátját vagy propionátját. A találmány szerinti eljárás legkedvezőbb kiviteli módja a fent ismertetett eljárás. A szakember előtt azonban nyilvánvaló, hogy a kívánt eredményt úgy is elérhetjük, ha a D-treo-1--para-nitro-fenil-2-amino-l,3-propándiol-0-3--monofoszfátjának — azaz a (IV) képletű vegyületnek — és a kis szénatomszámú alkohol diklórecetsavas észterének reakciójában kapott terméket gyógyászatilag alkalmazható szerves bázissal, vagy lúgos kémhatású szerrel reagáltatjuk, hogy így közvetlenül kapjuk meg az (I) képletű vegyület sóját. Mint az előbbiekben említettük, a találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontból figyelemre méltó tulajdonságokkal rendelkeznek, A fenti hatóanyagokat tartalmazó készítményeket, mint például injekciós oldatokat, tablettákat, drazsékat, granulátumokat, szirupokat, különféle kúpokat, glicerinkúpokat, intravaginális tablettákat, kenőcsöket, szem- és orrcseppeket, kollutóriumokat, helyi alkalmazásra és injekció előállítására szolgáló steril porokat a szokásos eljárások bármelyikével állíthatjuk elő. Példa a készítmény célszerű kiszerelésére: Egy fiola 1,32 g D-treo^l-para-nitrofenil-S-diklóracetamino-ljíPprapándiol-O-S-monofoszfát mononátriumsót tartalmaz. Ehhez 10 cm: ' steril desztillált vizet tartalmazó ampulla tartozik. A következő példa a találmány közelebbi megvilágítására szolgál az oltalmi kör korlátozása nélkül.. Példa: 55 D-treo-l-para-nitrofenil-2-diklóracetamino-l,3--pr opándiol-O-3-tfnonof oszf át mononátriumsójának előállítása go a) Dibenzil- és D-treo-l-para-nitrofenil-2--diklóracetamino-l,3-propándiol-0-3-foszfát 'keverékének előállítása 65 ml piridinben vízmentes körülmények kö-65 zött 32,35 g D-treo-l-para-nitrofenil-2-diklór-40 45 9
