157409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14a,17a-metiléndioxi-pregnán-származékok előállítására

9 157409 10 zetbe. E tekintetben igen alkalmasnak bizonyultak a Culvulaiiia és Helioostylum nemek különféle törzsei, elsősorban a Curvularia kínálta és az Absidia regnieri törzsei, (holland szabadalmi bejelentés 65, 09006). A III általános kópletű 14a,17a<khidroxipregnán-szárnazékok előállíthatók Raidhstein S-vegyülettaől, azaz !l7a-,21-dihidroxi-4-pregnén-3,20^diomból is ennek a vegyületnek mikrobiológiai átalakításával például Curvularia lunataval 14a, 17a-21-trflMdröxíi-4-pregnén-3,20r -dionná, majd a 21-bidiroxilesopoTt reduktív eltávolításával (Tetrahedron Suppl. 1966 (7), 325). Az így kapott 14a,17a-dihidroxi-4-p!regnén-3,20--dion önmagában ismert módon átalakítható más III általános képletű pregnán-származékká, például az I és II általános képletű vegyületekibe szübsztituensék bevitelére és/vagy e vegyületek dékidrogénezésére fentebb leírt egy vagy több eljárás felhasználásával. Az alábbi példákban ismertetjük a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajítását, anélkül azonban, hogy a találmányt ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleteket Celsius fokokban közöljük. 1. példa: a) 2,5 g 14«, lTa^diibidroxi-progesztero'nit 50 ml acetaldehid és 0,25 ml 70%-os parklórsav elegyében szuzspenídáltunk, és a szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertük. A szteroid egy óra alatt teljesen feloldódott. 150 ml metilizobutillketont adtunk a reafcáókeveirékhez, az oldatot 30 ml víziben oldott 1,5 g nátriumhidrogénkarbonáttal közömbösítettük, majd 20 ml vízzel 3 ízben mostuk, és az oldószert csökkentett nyomás alatt teljesen klidesztáHálituk. A, maradékot 20 ml aceton és 20 ml víz elegyéből kikristályosítottuk. A kristályos terméket 15 ml aceton és 15 ml víz eiegyéből átikristályosítottuk. Hozam: 2,0 g 14a,17a^etiMdéndioxi-p,rogeszteron. . • Olvadáspontja 178—131°; [«]D

= +184° (c = = 0,5, Motro farmban), J-max

(metilalkoholban) == = 241 m/t, EÍcm 428. Infravörös (kloroformban) vmax

(OH nincs) 1712, I1667, 1615, 1355 és 1113 cm~i. N.M.R. (CDCI3) «3: 0,83, 1,19, 1,36 (düblet), 2,17, 5,16 (kvadruplet), 6,74 p.p.m. Összetétel: számított C23H32Q4: C 74,16, H 8,66%, talált: C 74,15 és 74,12, H 8,7,5 és -8,68%.. b) 2,5 g 14a,17ict-Jdih.idroxi-pinogeszterio!nt szuszpendáltunk 50 ml acetaldehid és 0,1 ml bórtrifluaridéterát elegyében. A szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertük. A szteroid 2,5 óra alatt teljesen feloldódott. A reakciókeveréket az la) példában leírt módon feldolgoztuk. Hozam 1,9 g 14a,17a-etiiMdé.ndioxi-pragaszteiron. Olvadáspontja 178—181°; [Ö]D — +185° (c = = 1,0, kloroformban). 2. példa: 5 a) 25 g 14a,17ia^dihidroxi-progieszterannak 450 ml paraldehiddel készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadtunk 2,2 ml 70%-os perklórsavat, és a reakeiókeveréket szobahőmérsékle-10 ten kevertük. A szteroid 1 óra alatt teljesen feloldódott. Ezután a reakeiókeverékhez 1,9 liter matálizobutilketont adtunk, és az oldatot 300 ml vízzel készült 75 g nátriuimhidrogénkaribonát oldattal ráztuik. A metihzdbutálketonos oldatot 15 3 ízben 200 ml vízzel mosituk. Az oldószert részben eltávolítottuk csökkentett nyomás alatt való desztóllációval. A kristályos terméket szűrőre vittük, és meítilizobutilketonnal mostuk. 24 g 14a,í

17a-etlidénidioxi-progeszteno

i

nt kap-20 tunk. Olvadáspontja 178—181°; [d]D

= +185° <c = = 1,0, kloroformban). b) Hasonló módon 6«--metil-14ö,!l7a-di(hidroxi-25 -progeszteroint átalakító ttunk 6«-métil-l

i

4a,17

l

a-atilidéndioxi-progeszteronná. Olvadáspontja 1S4-^155,!0°; [a]D

= +160° (c = 0,5, kloroformban), lmax

(metilalkoholban) = 240 m/t, E^m 380. 30 Infravörös (kloroformban)

v-max

= 1710, 1662, 1609, 1358 és 1118 cmr} (OH nincs). N.M.R. (CDCI3) <j: 0,83, 1,07 (düblet), 1,16, 1,35 (düblet), 2,15. 5,16 (kvadruplet), 5,79 p.p.m. Összetétel: számított: C24

H

3

40

4

: C

74,61, 35 H

8,81%, talált: C 74,68 és 74,70%, H 8,72 és 8,74%. c) Hasonló módon 6a-Már-44a,17:a-dibidroxi-progeszterorDt, átalakítottunk 6«-klór-14a,17<7--etikdéndioxi-progeszteronná. Olvadáspontja 88—92° és 143—145°; [á]D

= =^+145° (c = 0,5, kloroformban); Amax

(metanolban) = 236 m/i, EÍcm 361. Infravörös '(kloroformban) vmax

;

(OH nincs) ^ 1712, 1673, 1620, 1359 és 1116 cm-i. N.M.R. (CDCls) d: 0,85, 1,21, 1,36 (düblet), . 2,16, 5,16 (kvadruplet), 6,40 (triplet) p.p.m. .összetétel: számított: C23

H

31

04C1: C 67,90, H 7,63, Cl 8,730/0

, 50 talált: C 67,78 és

67,83; H 7,77 és 7,79, Cl 8,88 és 8,797o. d) Analóg módon készült 15,

/5-fl

!

uor-14a,l-7a-dlihidroxi-progaszteironböl a 15/?-fluoir-14a,17a-etilidéndioxi-jprogeszteron. 55 Olvadáspontja 192—199°;

{<x]D

= +324° (c = = 0,5, kloroformban), &max

(metilalkoholban) = = 239 m/i, EÍcm 459. Infravörös (kloroifarmbain) vmax

(OH nincs), 1711, 1661, 1622, 1355, 1121 cm"i. 60 N.M.R. (CDCI3) d: 0,90, 1,17 (düblet), 1,32, 2,16, 4,50 (multiplet), 5,12 (kvadruplet), 5,80 p.p.m. Összetétel: számított: C23H31

0

4

F: C 70,77, H 7,95o/0

, 65 talált: C 70,98 és 70,93; HN

8,00 és 7,96%-