157401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9 béta, 10 alfa-sztereoidok előállítására
5 R«CH2 Li vagy R4CH 2 MgX képletű vegyületként pl. metillitium, etillitium, benzillitiuin, metilmagnéziumtoromid, etilmagMáziumbr om id vagy benzilmagnéziusmlbromid alkalmazható. Ismeretes, hogy a normiálisor szteroidjainál a Grignard-réagensek (pl. metilmagnéziumlbiromid vagy bcmzilmagtnéziumibromid) endllaktoninal közibsnső terméket képeznek, mely savval vagy bázissal valló kezeléskor enonná rendeződik át. Ismeretes .toviáiblbá, hogy a. l!0-epimetil-zl9<11)-sor szteroidjainál a Grignardnreakció végrehajtása komoly nehézségekbe ütközik és az enon gyenge, sőt gyakron 10i%-nál alacsonyabb kitermeléssel, vagy gyakran egyáltalán nem keletkezik. Más helyen arról számolták 'be, hogy a li 0^epi-rne , t!il-/l 9 ' 11) -iso!r szteroidjainál metikniagnéziumbromid helyett metillitiumot alkalmazva a kitertmélés csökken. Meglepő módon azt találtuk, hogy a >(VI) képletű vegyületekkel történő reakcióhoz az alkillitium-vegyületek a Qrignaird-ireagensefcniél jelentősen alkalmasabbnak bizonyultak, minthogy lényegesen magiasabb aldolki termelést biztosítanak. Az R*CH2 Li képletű alkilMtium-vegyületék tehát előnyösen alkalmazhatók. A (VII) képletű aldolok pl. az alábbi vegyületeik lehetneik: Androsztánok, mint 3|,!l7/3-j dihidroxi-4y5-iszeko-3,i6^ciíklo-9yS^10a-.androsztiáoi-5^an; 17^acetoxi-3f ^h, idroxi-4,5-s^e : ko-3,lß/J-cikkw9, /3, i l©a-andro:sztán-5-on ; 17^-beinzoiloxi-3|'-hidroxi-4,5-sze)ko-3,6:/?-ciiklo-9!/?,l'0a-taindrosztánnS-on;_ 3f,17i/3ndibidroxi-l7a-imetil-4,5-szeko^3,6/?-tíiklo-.10a,9/?-androsztán-5^an; 3f,17/í-dihidmoxi-17a-vinil-4,5-.szekcH3,6/ !?-1 ciiklo-9i/í,10ia-)and" rosztán-45-on; 3|: ,17 , /?-idihidroxi-4l7ia-<stinil-4,5^szeko-3,6;/?-ciklo-9/?10:a-androsztán-5-on; 3£-hidroxi--4,i5-szeko-3,&/J-ciWo-9/?,10awandrosztán-5,17-dion; 3f,il7iy9-dihidiroxi-jl-miel til-4,5-S2ieko-3,6-^-ciklo^, 1 Oa^androsZtán-S-on; 3|, 17i/?-dihiroxi-l -metoxi--4,5-szelko-3,6-j/?-cilklo-9j/?,léa-a:nd, ros2tán-5Hon; Sl^n^Mdihidroxi-il-metlltio^.ÖHSzeko-Sje'^-cilklo--9ß ,il 0<x-androsztán^5 ^an; 3£ ,11 7i^dihidroxi-2-Mmetil^4,5^szieko~3,'6^Káklo^9/yOanandroszrt)án-5--on; 3|,17i^-dMd!roxi-i 6!a-metil-4,5-szeko-3,6'/?-cilklo-g'^lOa-androsztán^Hon; 6oMaűetiltio-<3£, íl7i/9-j dihidroxi-4,5^szeko-3,i6^-HCÍklo-i S/?,;10a-a!nd-rotsztánnS-on; 6a-klár-i3f ,17'/Mihi!droxi-4,5-szeko-3ßß-^cMio-&ß, 10a-landrosztán-5-oin; 3|, 17^-dihidroxi-7-Hmetil-4,5-JSZáko-3,6( ő-oiiklo-9yS,il | 0ia-.andro;sztán-5Hon; 3f ,11,17/?-tl rihidroxi-4,5-;szeko-3,6 ) g-ciklo-9/?,l'öa-)andrasztán-5^on; 1 l-acetoxi^3£,l 7/3--dihiidroxi-4,;5sszeko-3,6ji?-eiklo-9i/3,10!a-androsz*án^5-*on; 3f, 17'^Hdihidr oxi-16-metil-4,5-szeko-3,679-ci;klo*9/?,l Oa-androsztán-5-on; 3f,16,17^-trihidröxii-4,5MSzeko-3,6!/?-cMo-9/?,l'0!a-androsztán-5-on; . SÍ-hidroxM.S-szeko-S^^-cilklo-g/J,!©«-androsztán-5^on-17/3-mdroxi-17tt-eoetsaVÍáktotti; 3|,17^dihidroxi-4-metil-4,5Hszeiko-3,^-cáiklo-9i S, 10«-iandnosztán-5-an; 3f ,17/?-dihidroxi-4-etil-4,5--szeko-S^-ciklo-S/SJOia^androsztán-S-on; 3^,17/)'-dihidroxi^-fenil^.S-széko-Sje^-ciiklo-g^.lOa-androsztán-ÖHQn; és pr égnének, mint 6 3í-ihidroxi-4,5-szeko-3,6i 3-ciklo-9/S,10a-piregn!án-5,2i0^dion; 3|,21-dihidroxi-4,,5-szelko-3,3:i S-.ciklo-9,3,10a-p!regnán-5,20-dion; 21-!klór-3?-hidroxi-4,5-iszeko-: 3,6/3 l -ciík 1 ló-9;/3,l l 0!a-pregnán-5,20-dic!n; 5 3f-idihidTOXi-17aHmetil~4,5-saako-3,6l /3-cikio-9' / ff, 10«-ipreg,nán-5,20-dio,n; 3f ,17;a-dih!idTOxi-4,5-szeko-3,6,/3-ciklo-9/í,10ia-pregniáLi-5,20-dion; 17ű-klóir-3|'-hidr-oxi-4,5-szieiko-3,6,/3-ciklo-9/)> ,10;a-p!regnán-5,20-dion; 3í4iidroxi-l^meitil-4,5-sze-10 ko-3,6-/ ő-ciklo-9/?,10sí-pr.eginán-1 5,2i0-dion; 3f-hidroxi~2-metil-4,i5-szeko-3,íí/ 3-ci!klo-9/3,10a-preg!nán-5,20^dion; 3f-hidroxi-6«-imetil-4,5-szeko-3,Si/S-cilklo-9;/?,10iar-pregínán^5,20-dion; 3f-hidnoxi-7-^metil-4,5-szefco-3,!6i/3-ciklcw9y !?,lOaHpriagnán-5,20-15 -dión; 3f,ll-hidiroxi-4,:5^szeko-3,6:/3~cMa-9ß,10ioi-pregnán-5,2Q-dkm; 3£-hidrioxi-il6-:metil-4,5-szeko-<3,!6t/?-ciklo-il aa:,9/?-pregnán-5,20-*dion; 3f -hidroxi-il6-metoxi-4,5-iszakio-3,6^-ciiklo-9^,l,0a-p!H3gnán-5,2i0-dion; 3f-lhidroxi-4nmetil-4,5-!szeiko-3,6/?~ 20 -ciklo-9, /?,lÖa-preg:ná:n-5,20-Hdion. A (VI) képletű vegyület és a szerves fém-vegyület (reakciójánál a hőmíérséklet nem döntő jelentőségű tényező; 0— kib. 100 C°-on, elő-25 nyösen 20—40 C°-on dolgozhatunk. A reakciót előnyösen megfelelő oldószer (pl. éteir, benzol, teitrahidrofurán, dioxán vagy azok elegye) jelenlétében hajthatjuk végre. 30 A ,(VII) képletű aldol (I) képletű 9/3,10a-iszteröiddá történő átrendeződését és deihidratálását önmagában ismert módon, az aldol savval vagy bázissal való kezelésével végezhetjük el. E célra előnyösen szervetlen vagy szerves savaikat (pl. 35 sóstavat, kénsavat, ill. p-toluolszulfoinsavat) és szervetlen vagy szerves bázisokat (pl. nátriumhidroxidot, káliumlhidroxidot, ill. kálium-terc-hutilátot) alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen megfelelő oldószerben (pl. víz, kis szénbe atomszámú alkanolok, mint etanol, propanol vagy tercier butanol; benzol, dioxán, tetrahidrofurán) hajthatjuk végre. Az egyéb reakciókörülményiek nem döntő jelentőségű tényezők; bázisok alkalmazása esetén azonban a retro-45 -Michael-addició elkerülése céljaiból célszerűen 100 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten dolgozunk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy azt a példákra korlá-50 toznánk. 1. példa: 55 a) 1336 mg 17^acetoxi-4-oxa-91/ 6,10a-androszt-5~én-»3-on és 320 ml vízmentes benzol oldatához 3 móleíkviválens litium-jmetil éteres oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és 600 ml benzol-60 lal hígítjuk. Az elegyet 50 ml 1 n nátriuimtioszulfát-oldattal és 2 x 50 ml 15%HOIS nátriumki orid^oldattal mossuk, vízmentes natriumszulfát felett szárítjuk és ibeipároljuk. A maradékot szilikagélen petroléter-étar eleggyel kromatog-6ö irafáljuk. Előbb a 17l^-iaoetoxi-3f-lhddroxi-4,5-3
