157387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-4H-3,1-benzotiazin származékok előállítására

157387 nálása esetén, a leírt reakciót adott esetben nyomás alatt folytatjuk le. A találmány szerinti eljárással előállított termékek bázisos jellegűek, így szervetlen vagy szerves savai? segítségével a megfelelő sókká átalakíthatók. Szervetlen savként pl. a következők jönnek számításba: halogénhidrogénsavak, mint sósav vagy hidrogénbromíd, valamint kénsav, foszforsav vagy amidoszulfonsav. A szerves savakra a következőket említjük példaképpen: ecetsav, propionsav, tejsav, glikolsav, glukonsav, fumársav, maleinsav, oxálsav, borostyánkősav, borkősav, benzoesav, szalicilsav, citromsav, piroszőlősav, oxietánszulfonsav, etiléndiamintetraecetsav, embonsav, naftalindiszulfonsav vagy toluolszulfonsav. . A találmány szerinti vegyületek rendkívül alacsony toxicitásuk mellett, igen értékes gyógyászati tulajdonságúak, főként centrális depresszív és izgató hatást fejtenek ki, továbbá nyugtató és narkózishosszabbító, ebből kifolyólag pl. analgetikus és görcsoldó hatásuk is van. A találmány szerinti vegyületek közül pl. a 2-etilamino-4-metil-4-fenil-6-klór-4H-3,l-benzotiazin centrális depresszív hatását tekintve a hasonló szerkezetű ismert vegyületekhez, például a 2-etilamino-4H-3,l-benzotiazinhoz képest sokkal jobb hatású. A vegyület toxicitása sokkal kisebb, mint az összehasonlított anyagé, emellett egy figyelemreméltó centrális depresszív késleltetőihatást, valamint narkózisnyújtó hatást is mutat. A centrális depresszív hatást a spontán és kiváltott motilitás egéren való vizsgálatával mutattuk ki, a szornnolencia-ínódszer segítségével (Nieschulz, O. et al. Arzneimittel Forschung 6, 651 oldal 1956), míg a narkózis befolyásoló hatását a szokásos módon bizonyítottuk. A találmány szerinti hatóanyagok önmagukban, vagy a megfelelő sók formájában, adott esetben pedig a gyógyászatban szokásos vivőanyagok kíséretében adagolhatok. A gyógyászati készítmények tabletta, drazsé, kapszula, vagy kúp formájában; oldat, szuszpenzió vagy emulzió ^folyékony formákban adagolhatok. Gyógyászatilag szokásos vivőanyagokon olyan termékeket értünk, amelyek a vegyületekkel nem reagálnak, mint pl. a víz, zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok stb. A gyógyászati készítményéket sterilizálhatjuk és/vagy stabilizálószereket használunk. A gyógyászati . készítmények a hatóanyagokon kívül egyéb gyógyászati szempontból értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületek pszichikai megbetegedések pl. depresszió, pszichoneurózis, vagy neurotikus vagy pszichotikus eredetű lehangolt és félelmi állapotokban, használhatók gyógykezelésre. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10 1. példa: 2-etilamino-4,4-dimetil-4H-3,l-benzol

tiazin a) 30 g 2-amino-a,a-dimetil-benzilalkoholt 26 g etilmustároiajjal 5 percig 105 C°-on hevítünk. A kihűlt reakciókeveréket petroléterrel eldörzsöijűk, így csaknem színtelen kristályok formájában 2^(a)-etiltioureido)-a,a-dimetil-benzilalkoholt kapunk, amelyet leszívatunk és aktívszénnel derítünk, majd benzolból átkristályosítunk. Hozam: 41 g (86% elméleti) olvadáspont: 118—120 C°. b) 36 g a) szerinti előállított vegyületet 180 ml 48%-os hidrogénbromiddal keverés közben 5 percig visszafolyató hűtő alatt forralunk. [Ezután a reakciókeveréket gyorsan lehűtjük, vízzel felhígítjuk, majd híg nátriumhidroxiddal semlegesítjük. A kezdetben olajos formában képződő nyers 2-etilamino-4,4-dimetil-4H-3,l-benzotiazin egy idő eltelte után megszilárdul és leszívatással izolálható. A szárított terméket %

ciklohexánból állati eredetű aktívszén felhasználásával kristályosítjuk, amikoris 25 g (76% elméleti) terméket kapunk, színtelen kristályok formájában, amelynek olvadáspontja 100—101 C°. 2. példa: 2-etilamino-4,4-'dietil-4H-3,l-benzotiazin a) 54 g 2-amino-a,a-dietllJ

benzilalköhiolt (op.: 58—60 C°, előállítható antranilsavetilészterből etiíxnagnéziumbromidos reakcióval) az la) szerinti módszerrel 35 g etilmustárolajjal reagáltatunk. A reakcióterméket benzol-ciklohexán elegyből átkristályosítjuk, így 68 g (85% elméleti) 2-(<w-etiltioureido)-a,a-dietiÍ-benzilalkoholt kapunk színtelen kristályok formájában, amelyek olvadáspontja 104—105 C°. b) 27 g a) szerint előállított vegyületet az lb) példával analóg eljárással hidrogénbromiddal hevítünk és megfelelő módon feldolgozunk. így 19,5 g (78% elméleti) 2-etüamino-4,4-<dietil-4H-3,lnbenzotiazint kapunk színtelen kristályok formájában, amelynek olvadáspontja petroléterből való átkristályosítás után 70—72 C°. 3. példa: 2-etilamino-4,4-dimetil-6-klór-4H-3,1 -benzotiazin. a) Az la) példával analóg módon 56 g 5-klór-2-amino-a,(Z-dimetil-benzilalkohol (op: 78—80 C°; előállítható S-klóir^-aminobenzosav-metilészterből metilmagnéziumjodiddal Grignard-reakció útján) 40 g etilmustárolajjal reagáltatunk. 62 g (76% elméleti) 5-klór-2-(<x>-etiltioureido)-a,a-5