157373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-3-amidino-kinoxalin-di-N-oxidok előállítására

7 157373 8 mákként a tabletták, kapszulák, porok, porlasztható készítmények, vizes szuszpenziók, injektálható oldatok, elixirek, szirupok és hasonlók jönnek számításba. Ilyen hordozóanyagok a szilárd hígítószerek vagy töltőanyagok, steril vizes közeg, valamint különböző nem mérgező szerves oldószerek és hasonlók. Természetesen az orális 'adagolás számára szóba jövő tablettákat és hasonlókat édesítőanyagokkal és egyéb ízesítőanyagokkal készíthetjük. A gyógyászatilag hatásos vegyületnek az említett esetben az összsúly kb. 0,5 súly% és kb. 90 súly% közötti mennyiségének kell lennie, azaz olyan mennyiségnek, amely elegendő 'ahhoz, hogy a megadott adagolási területet elérjük. - Orális adagolás esetén a tabletták természetesen egyéb anyagokat is tartalmazhatnak, így nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot és dikalciumfoszfátot különböző adalékanyagokkal, így keményítővel, célszerűen burgonyakeményítővel, és hasonlókkal, valamint kötőanyagokkal, így polivinilpirrolidonnal, zselatinnal és hasonlókkal együtt. Továbbá hozzákeverhetünk még csúsztatóanyagokat, így magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszulfátot és talkumot a tablettázáshoz. Orális adagolásra szánt vizes szuszpenziók vagy elixirek esetén a hatóanyagot különböző Ízesítő-, színezőanyagokkal, emulgáló- és/ vagy szuszpendálószerekkel, hígítószerekkel, így vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel és hasonló ilyen vegyületekkel, ül. kombinációkkal együtt alkalmazhatjuk. Parenterális adagolás esetére a hatóanyagok szezám- vagy földimogyoró olajjal vagy pedig vizes propilénglikollal vagy N,'N-dimetilformamiddal készített oldatait alkalmazhatjuk, vagy pedig a fent említett, megfelelő, vízben oldható, nem mérgező ásványi savas sók steril vizes oldatait. Ezeket a vizes oldatokat szükség szerint a szokásos módon pufferolni kell, továbbá a folyékony hígítószereket a szükséges mennyiségű só vagy glükóz hozzáadásával izotóniásra kell beállítani. Ezek a vizes oldatok különösen intravénás, intramuszkuláris és intraparitoneális injekciók számára alkalmasak. A steril vizes közeget ismert módon állítjuk elő. Az alábbi táblázatban néhány ismertetett vegyület hatékonyságát tüntetjük fel. A fehér egerekkel végzett állatkísérletekbén az intraperitoneálisan inficiált állatokat szubkután vagy orálisan az alábbiak szerint kezeltük: 1. 1000 mg, 500 mg, 200 mg, 100 mg, 50 mg, 25,7 mg, 12,5 mg, ill. 6,25 mg/kg adagolása egy alkalommal szubkután vagy per os az infekció előtt 15 perccel vagy utána 90 perccel. 2. 6,25 mg, 12,5 mg, 25,0 mg, 50,0 mg, ill. 150,0 mg/kg adagolása két, ill. három alkalommal az infekció előtt 2 órával vagy utána 5 órával. 3. 50 mg, ill.'150 mg/kg adagolása négy alkalommal 2 órával vagy röviddel az infekció előtt; az infekció után 3 órával, 5 órával és/vagy 21 órával és 29 órával. ' ' . Az infekció kiváltására E. ooli-t, Klebsiella-t, Staphylococcus aureus-t, Diplococcus pneumoniae-t ill. Streptococcus pyogenes-t, Proteus mirabilis^t és Pseudomonas aeruginosa-t alkalmaz-5 tunk. Az E coli C 165-tel szemben leghatásosabb vegyületek (pl. 2, 3, 5, 10, 17, 21, 29) ED100--érté'ke egyszeri orális vagy szubkután adagolás esetén 25 mg/kg és 100 mg/kg között van. Az LD50

egereken kb. 400 mg/kg és kb. 3000 10 mg/kg közé esik egyszeri orális adagolással. Az anyagok viszonylag nem mérgezőek, minthogy a viszonylag kevésbé jól elviselhető vegyületek nagyobb hatékonyságúak, és ezért kisebb adagokban kell alkalmazni őket. Patkányokat 17 IS napon át naponta kétszer 60 mg/kg mennyiségű anyaggal orálisan kezelve a vegyületek jól elviselhetőnek bizonyultak. Patkányok akut hugyutinfekcióinak (Pyelonephritis) esetén a vegyületeket 70—10 napon át 20 naponta kétszer 15 mg/kg adagban sikerrel alkalmaztuk, és az állatok jól elviselik. In vitro az anyagok bakteriosztatikus és baktericid hatásúak. Az új vegyületek in vitro kísérletben Mycoplasma-infekciókkal szemben is 25 hatékonyak, mimellett kb. 5 y/ml és kb. 50 y/ml mennyiségekben adagoljuk őket. Fehér egerekkel végzett állatkísérletek 3° (Dózis = az adagolások száma, az orális adagolás mg/kg-ban a fenti 1—3. sémák szerinti) 35 45 50 60 65 Anyag Adag Infekció kiváltása Túlélő állatok (%) 24 órával az infekció után 40 3 10 17 18 55 20 21 29 36 2x150 E. coli 100 3x150 Staph. aureus 100 3x 50 E. coli 100 3x150 Staph. aureus 100 2x 50 E. coli 80 4x 50 Staph. aureus 90 2x 50 E. coli 100 4x 50 Staph. aureus 100 2x 50 E. coli 100 4x 50 Staph. aureus 100 2x150 E. coli 100 3x150 Staph. aureus 100 4x 50 E. coli 90 4x 50 Staph. aureus 50 4x 50 E. coli 100 4x100 Staph. aureus 100 2x150 E. coli 100 3x150 Streptococcus W 100 4x 50 E. coli 100 3x150 Staph. aureus 100 4~