157346. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-alkoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo (2,3-b) kinolinszármazékok előállítására
3 157346 4 II. táblázat Analgetikus ED^o Hatóanyag (mg/kg) 4^metoxi-7-iklór-2,3-dibid'ro-ilH-,pinroloi[;2,3^]!kinolin-HCl 62,3 Fenilbutazon 163,3 Megjegyzés: A hatóanyagot intraperitoneáMsan adagoljuk be. A kísérletet egéren, Haffner-módszere szerint végezzük el. Az (I) képletű vegyületek és savaddíciós sóik lényegesen kevésbé toxikufiíak. így pl. a 4-metoxi-7-klliór-2,3-di ! hid!ro-i rHHpiiriiolio:[2,3-ib]Hkinoliin-hidrolklorid .akut toxicitása egéren orálisan LD50 >1000 mg/kg, míg a fenilibutazon megfelelő értéke LD50 = 650 mg/kg. Az (I) képletű vegyületek és savaddíciós sóik a gyógyászatban a hatóanyagot és einterális vagy painenterális beadagolásra alkalmas inert gyógyászati hígító- vagy hordozóanyagot tartalmazó készítményeik alakjában alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények kívánt esetben további adalékanyagokat és segédanyagokat is tartalmazhatnak. A fcészítményáket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű 4-iaIkoxi-2,3-dihidro-ilH-jpirriolol[2,3-lb]lkinolin-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 2,3-dmidro-m-pÍOTalo[2,3-b]kinolin-szárimazékban [mely képletben ÍT és X jelentése a fent megadott és Y jelentése hidroxi-csoport vagy halogéniatom (pl. klór- vagy brómatoim)] az Y-csopoiritot kis szénatomszámú alkoxi-csoporttá alakítjuk. A találmányunk tárgyát képező eljiárás egyik foganaitdsításii módja szerint valamely, Y helyén hidroxi-csoportot tartalmazó (II) képletű kiindulási anyagot kis szénatomszámú diazoalkánnal (pl. diazometánnal vagy diazoetámnal) reagáltatunk, mikaris .az Y-csoportot éterezéssel kis szénatomszámú alkoxi-csoporttá alakítjuk. A reakciót oly imódon végezhetjük el, hogy a (II) képletű vegyület szerves 'oldószerrel (pl. éterrel, tetrahidrofuriánnal, dioxánnal vagy metanollal) képezett oldatához vagy szuszpenziójához kis szénatomszáimú diazoalfcánt adunk. A kis szénatoimszámú diazoalkánt előnyösen feleslegiben alkalmazzuk éspedig különösen előnyösen 1 mól (II) képletű vegyületre számított kto. 5—10 mól mennyiségben. A kis szánatamszámú diazoalkánt előnyösen N^kis szénatomszámú alkil-N-nitrózó-p-toluolszulfonamidból a szokiásos módon (pl. valamely lúggal, mint pl. káliumhidroxiddal vaigy inátriumhidroxiddal történő kezeléssel) kapott oldat alakjában alkalmazhatjuk. A reakció szobahőmérsékleten kb. 16—48 órán át való állás hatására általában lejátszódik. Az Y helyén hidroxi-csoportot tartalmazó (II) képletű kiindulási anyagok új vegyületek, melyeikéit valamely (III) általános képletű vegyület (mely képletbein X jelentése a fent megadott 5 és Z jelentése halogánatoni (pl. klór- vagy brórnatom) és ammónia vagy valamely (IV) általános képletű amin (ahol R' jelentése a fent megadott) reakciójával állíthatunk elő. 10 A találmányunk tárgyát képező eljárás másik foganatoisítási módja szerint valamely, Y helyén halagénatomot tartalmazó (II) képletű vegyületeit kis szénatomszámú alkálifémalkoholláttal (pl. káliummetiláttal, káliumetiléttal, nátriummeti-15 láttál, nátriuimetiláttal) vagy valamely kis szénatom-számú alkanol (pl. 'metanol, etanol, propa' nol) és alkiálifémhidroxid (pl. káliumhidroxid, nátriumhidroxid) elegyével reagáltatunk. A reakciónál az Y csoportot kis szénatoimszámú alk-20 oxÍHCsopoirtira cseréljük le. A reakciót oly módon végezhetjük el, hagy a (II) képletű vegyületet kis szénatomszámú alkáliíémalkoholát szerves oldószerrel képezett oldatához adjuk. Szerves oldószerként pl. metanolt, etanolt, ban-25 zeit, toluolt, monoglimet (dieitiléngliikol-imonQ-metiléter), diglimet (dietiliénglifcol-dimetiléter) vagy dioxánt alkalmazhatunk. Eljárhatunk t úgy is, hogy a (II) képletű vegyületet vízmentes kis szénatoimszámú alkainolban valamely alkálifém-30 hidroxiddal elegyítjük. A kis szénatomszámú alkálifémalkoholátot előnyösen feleslegben alkalmazzuk, éspedig különösen előnyösen a (II) 'képletű vegyület 1 móljára számított kb. 2 mól mennyiségiben. A reakciót általában magasabb 35 hőmérsékleten, előnyösen nyomás alatt végezzük el. A reakcióidő néhány árától 10 óránál hosszalbb ideig terjedhet. Az Y helyén halogénatomot tartalmazó (II) 40 képletű kiindulási anyagok szintén új vegyületek, melyeket valamely i(V) általános képletű vegyület (ahol X és Z jelentése a fent megad ott) és ammónia vagy valamiely (IV) általános képletű amin (ahol R' jielentése a fent meg-45 adott) reakciójával állíthatunk elő. Az ily módon kapott (I) képletű 4-ialkoxi-2,3-Hd!ihiidro-lH-pirrold[!2,3-ib|kinolinHszármiazéikokat szervetlen vagy szerves savakkal képezett sóikká alakíthatjuk. A soképzóshez pl. sósavat, hid-50 rogénlbromidot, kénsavat, salétromsavat, peirklórsavat, oxálsavat, oitramsavat, borkősavarí vagy boirostyánlkősavat alkalmazhatunk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a pél-55 diákra korlátoznánk. 1. példa: 6,5 g 4-hid!roxi-2,3-dihidro-lH-piirirolQ[2,3-b]-60 kinolint 400 ml metanolban oldunk. A képződő oldathoz 37 g N-metil-N-nitrózó-p-toluolszulfoinaimidból és 11,2 g káliumhidiroxidlból készített étares diazonitetám^oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 36 órán át állni hagy-65 juk. Az elegyet ezután a feles mennyiségű di-2
