157333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsavszármazékok előállítására
19 zes-alkalikus oldatot a semleges rész eltávolítására 3 ízben 1—1 liter toluollal extraháliuk. Á félészter nátriumsójának vizes uldatát ezután jéghideg híg foszforsavval megsavanyítjuk (pH 2,5—3) és 3 ízben 1,5—1,5 liter benzollal extra- 6 háljuk, majd a benzolos oldatokat 2 ízben V2— V2 liter vízzel mossuk, és 500 g nátriumszulfát fölött megszárítjuk. Az oldószert 50—60°-on eltávolítjuk, mire a félészter, viszkózus, sárgás színű olaj marad vissza. n20 o = 1,4980. 10 d) (+)-2-Etil-2-benziloxi-malonsav-monoetilészter. 532 g (2,13 mól) nyers racém etil-benziloxi-malonsav-monoetüésztert és 630 g cinkonidint (2,13 mól) lehetőleg kevés etilacetátban melegen feloldunk, és lehűléskor 700 ml heptánnal hí- 20 gítjuk, mire lassan kristályosodás indul meg. Egy napig + 5°-on állni hagyjuk, mire a (—)-etil-benziloxi-malonsav-monoetilészter cinkonidinsójának sűrű kristálypépe keletkezik. A kristályokat etilacetátból még egyszer átkris- 25 tályosítjuk. A (—)-etil-benziloxi-malonsav-monoetilészter cinkonidinsója ekkor már optikailag tiszta alakban színtelen tűkként kicsapódik. Olvadáspont jia 147—148°', [r/]2 o D = 168° (c = 1, etanolban). Z 0 A (+)-etil-benziloxi-malonsav-monoetilészter feldúsult cinkonidinsóját tartalmazó első anya-Tugot éter és 10%-os vizes foszforsav között elosztva cinkonidinre és dúsítót t(+)-etil-benzil- 35 oxi-malonsav-monoetilészterre hasítjuk szét. A nátriumszulfát fölött megszárított éter elpárolgása után megkapjuk a (+)-2-etil-2-benziloxi-malonsav-monoetilésztert barna olaj alakjában. M20 D = +2,3° (c = 4, etanolban), n22 D = 40 = 1,4965. * e) S-(+)-2-etil-2-benziloxi-malonsavklori d-monoetilészter. 45 187 g (+)-2-etil-2-benziloxi-malonsav-monoetilészternek 200 mil vízmentes metilénkloriddal készült oldatához 55,5 g vízmentes di- 50 metilfprmamidot adunk, és + 10°-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz + lö°-on 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 55,5 ml frissen desztillált tionilkloridot, és a keveréket 2 napig 20°-on állni hagyjuk. Ezután az illó alkotórészeket a vízlégszi- 55 vattyú vákuumában előbb szobahőmérsékleten, majd olajfürdőben 100°-on eltávolítjuk. Ily módon a dimetilformamid más ismeretlen termékek kisebb mennyiségeivel együtt eldesztilálható. Ezután a maradékot nagyvákuumban le- 59 desztillálva az S-(+)-etil-benzüoxi-malonsavklorid-monoetilésztert gyakorlatilag színtelen olaj alakjában kapjuk meg. Forráspontja 0.001 forr nyomás alatt 85^90°: n»D = 1,5000, [a]20 D = +19° (c = 2, benzolban). 65 20 10. példa. Efgoptin, ergoptinin 5,72 g (20 mmól) lizergsav-monohidrátnak 200 ml metanollal készült szuszpenziójához ke^ verés közben hozzáadunk 925 mg (22 mmól) litiumhidroxid-monohidrátot, és megvárjuk, amíg gyakorlatilag víztiszta oldat keletkezik. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük, a szüredéket rotációs bepárlóban. sárga habbá koncentráljuk, és azt kb. 400 ml dimetilformamidba felvesszük. Ezután kb, 250 ml oldótzert kb. 15 torr nyomás alatt ledesztillálunk, a vízmentessé vált oldatot csepertetőtölcsérrel, kalciumkloridos csővei és keverékével felszerelt szulfurálólombikba öntjük, és 0°-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten gyorsan hozzácsepegte'tünk 40 ml 1 mólos dimetilformamid-kéntrioxid komplexet. Ezen a hőmérsékleten 5 percig keverjük, majd —20°-ra hűtjük, gyorsan hozzáfolyatunk 10 rnl trietilamint, és végül hozzáadunk 3,82 g (2R,5S,10aS,Í0bS)-2-aminó-2-etil-5~izobutil~10b-hidroxi-3,6-dioxi-oktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c]-pirazin-hidrokloridot. Ezután a reakcióhőmérsékletet jó keverés közben —5°-ra hagyjuk emelkedni, és a sűrűn folyó reakciókeveréket 300 ml jeges vízbe öntjük. 100 ml 2 n vizes nátriumkarbonátoldat hozzáadása után 4 ízben 300—300 ml metilénkloridddal extrahálunk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és vákuumban 50°-on barnás habbá koncentráljuk. Az így kapott nyersbázisban a vékonyrétegkromatogramja (kovasavgél G, 7% metanol tartalmú metilénklorid) szerint három főkomponens van jelen — ergoptin, ergoptinin és egy lizergsavmentes, tömény kénsavval bepermetezve élénksárgára színeződő melléktermék —; ezek oszlopkromatografálással 50-szeres mennyiségű ..alumíniumoxidon szétválaszthatok. 0,1% metanolt tartalmazó metilákloriddal az ergoptin eluálódik [metanolból átkristásítva színtelen lemezkék 198—200° bomlásponttal (193°^tól feketednek); [a]2a D = +408° (c = 0; 5, kloroformban] 0,3—0,5% metnol tartalmú metilénkloriddal a lizergsavmentes melléktermék és 0,5 % metanol tartalmú metilénkloriddal az ergoptin. Ez 70%-os vizes acetonból világos beige színe hasábokban kristályosodik ki; nagyvákuumban 100°-on való 4 órai szárítás után 198—200c-on bomlik; ![ía]20 D = —180" (c = 1, kloroformban). Bimaleinát-monohidrát. Etanolból kikristályosítva 176—178°-«n bomlik; Ijjt/Po = +100,5° (c = 1, 1:1 arányú metilénklorid-metanol elegyben). 11. példa. Ergonin, ergoninin 3,3 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-amino-2-etil-5-izopropil-3,6-dioxo-l 0b-hidroxi-oktahidro-8H-oxa-10
