157333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsavszármazékok előállítására
13 157333 14 ml vizes ammóniaoldattal és 1 ízben vizes konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és 1 g aktívszénnel elszíntelenítjük. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot még 2 ízben 40 ml toluolban felveszszüfc, és a még visszamaradt piridint azeotróp desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 30-szoros 'mennyiségű alumíniumoxidon (II—III aktivitás) kromiatografáljuk, amákor a 9,10-dihidro-ergoptint 0,6% .metanolt tartalmazó metilénkíoriddal eluáljuk. Etanolból való kiikristályosítás majd etilacetátból éter hozzáadásával való kicsapás után 9,10-dihidro-ergoptint kapunk. Bomláspontja nagyvákuumban 100°-on való 4 órai szántás után 218—220°, [a]20D = = +4,5° (c = 0,75, 1:1 arányú metilénkloridmetanol elegyben). Hidroklorid. Etanol és éter elegyéből bomláspontja 225—226°, ;['í!:]:a0 D = +17,6 o (c = 0,5, 1:1 arányú metilénklorid-metanolelegyben). 6. példa Ergoptin, ergoptinin 3,44 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-amino-2-etü-5-izobutil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,1-c]pirazin-hidrokloridnak és 6 g d-lizergsavklorid^hidrokloridnak 40 ml vízmentes metilénkloriddal készült, —10°-ra hűtött szuszpenziójába keverés közben 15 perc alatt a hőmérsékletet állandó értéken tartva 7,9 ml vízmentes piridint csepegtetünk. A kapott barna reakciókeveréket ezután 30 percig 0c -on és 3 óra hosszat szobahőmérsékleten tovább keverjük. Feldolgozásra 100 ml metilénkloriddal hígítjuk, és 100 ml 2 n vizes szódaoldattal kirázzuk. Ezután még 3 rzben 5% piridint tartalmazó 50 ml 'metilénkloriddal autóextraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 1 ízben 50 ml 10%-os konyhasóoldattal mossuk, és nátriumszulfát fölött megszárítjuk. Az oldószernek vákuumban 60°-on való ledesztillálása után a még visszamaradt piridint a maradéknak 2 ízben 40 ml meleg toluollal való digerálása, majd ledesztillálás után eltávolítjuk. A viszamaradt barna habot 1 óra hosszat 60°-on nagyvákuumban szárítjuk, és 50-szeres mennyiségű alumíniumoxidon (II—III aktivitás) kromatografáljuk. 0,1% "metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk az ergaptinint, amely metanolból 198—200°-on bomló (193°-tól megfeketedik) színtelen lemezkék alakjában kristályosodik. {a]20D =+408° (c—0,5, kloroformban). 0,5% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk az ergoptint, és 70%-os vizes ocetonból világosbarna prizmák alakjában kristályosítjuk ki. Nagyvákuumban 100°-on való 4 órai szárítás után ibomláspontja 198—200°, [a]20 n = —180° (c = 1, kloroformban). Bimaleinát-monohidrát. Etanolból bomláspontja 176—178°, [Ö]02 D = +100,5 (c = l, 1:1 arányú metilénklorid-metanol elegyből). A kiindulási anyagként használt (2R,5S,10aS-10bS)-2-amino-2-etil-5-izobutil-3,6-dioxo-10ibhidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-cjpirazin-hidrokloridot a következőképpen ál-5 lítjuk elő: a) (3S,8aS,aS)-2-(a-etoxikarbo.nil-a-benziloxibütiril)-3-izobutil-l,4-dioxo-aktahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin 21,0 g (3S,8aS)-l,4-dioxo-3-izobutil-dktabidro-pirrolo[l,2-a]-pirazinnak 50 ml 10 vízmentes dioxánnal és 17,4 g N-etil-di-izopropilaminnal készült 70°-ra melegített szuszpenziójába keverés közben 5 perc alatt 34 g S(+)-2-etil-2-benziloximalonsaviklorid-monoetilésztert csepegtetünk, és a reakciókeveréket ezen 15 a hőmérsékleten még 2 1/2 óra hosszat keverjük. Ezután 600 ml éterrel hígítjuk, 2 ízben 100 ml jéghideg 2 n sósavval, 1 ízben 100 ml jeges vízzel és 1 ízben 100 'ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal .mossuk. Az egyesi-20 tett szerves fázisokat nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és az oldószernek vákuumban 50°-on való ledesztillálása után megkapjuk a (3S,8aS,aS)-2-(a-etoxikarbonil-a-benzilQxibuti-ril)-34zobutil-l ,4-dioxo-dktahidro-pirrolo [1,2-a] -25 pirazint olaj alakjában. Ezt azonnal feldolgozzuk. Az egyesített vizes fázisokból metilénkloriddal extraihálva, nátriumszulfát fölött megszárít-30 va, az oldószert ledesztillálva, majd acetonból a terméket kikristályosítva tiszta (3S,8aS)-l,4--dioxo-3-izobutil-dktahidro-pir:rolo [1,2-a] pirazint nyerhetünk vissza 163—165° olvadásponttal. 35 b) (2R,5S,10aS,10bS)-2-etoxikarbonil-2-etil-5--izobutil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-öktahidro-8iH-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1c] pirazin (3S,8aS,aS)-2-(a-etoxükarbonil-a-benziloxibutiril)-3-izobutil-l,4-dioxo-oktahidro-pirrolo[l,2-a]pirazint 50°-40 on közönséges nyomáson 20 g palládiumszén katalizátor (10% Pd) jelenlétében 800 ml denaturálatlan alkoholban hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel 4—6 óra alatt befejeződik. A katalizátort kiszűrjük, és a szűredéket rotációs be-45 párlóban 50°-on bepároljuk. A maradékot 100 ml izopropiléterben felvesszük, mire megkapjuk a tiszta (2R,5S,10aS,10bS)-2-etoxikarbonil-2-etil-5-izóbutil-3,6-dioxo-10b~hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazinnak egy 5„ részét 94—95° olvadásponttal. A szűredáket ismét Ibepároljuk, és 20-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk. 1% metanolt tartalmazó imietilénkloriddal eluálva, majd kristályosítva a tiszta (2R,5S,10aS,10bS)-2-etox,ikarbonil-2~etil-5~izobutil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin hozama még jelentősen növelhető. Olvadáspontja 94—96°, fa]20 D = —3,5° (c = l, meülenkloridban), pK^os— 10,8. 60 c) (2R,5S,10aS,10bS)-2-karboxi-2~etil-5-izobutil-3,6-dioxo-10b4iidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin 36,8 g (2R,5S,10aS-10bS)-2-etoxikarbonil-2-etil-5-izobutil-3,6-dioxo(>y -10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazoIo [3,2-a] pirrolo?
