157333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsavszármazékok előállítására
15 157333 16 [2,1-c] pirazint feloldunk 150 ml n vizes nátriumhidroxid oldatban, és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A víztiszta oldat 0°-ra való lehűtése után 2 n jéghideg sósavval rnegsavanyítjuk, és etilacetáttal kimerítően extraháljuk. Vízzel való mosás, náíriumszulfát fölött való megszárítás és az oldószernek 30°-on vákuumban kb. 300 ml-re való koncentrálása után 300 ml n-hexánt adunk az oldathoz, és a krisátlyosítás teljessé tételére 1 óra hosszat 0 és •—10° között állni hagyjuk. A kristályokat szűrőn elválasztva és 18 óra hosszat szobahőmérsékleten nagyvákuumban szártíva (2R,5S,10aS-10foS)-2-karboxi-2-etil-5-izobutil-3,6-dioxo-10b~hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1--cjpirazint kapunk monohidrátként 138—140° bomlásponttal. A vízmentes savhoz a monohidrátnak vízmentes etilacetátban való oldása, Linde-féle 4 Ä molekulaszita fölött váló 2 órai állás és n-hexánnal való hígítás útján való kristályosítással juthatunk; ezáltal >a bomláspont 142—143°-ra emellkedik. [a]20D = —17:0° (c = 1, piridinben), pKw s,s = 3,98 és 12,3. d) (2R,5S,lQaS,10bS)-2-4dorofor,mil-2-etil-5--izobutil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H- --oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin. 23,0 g frissen szublimált foszforpentakloridnak 1400 ml vízmentes éterrel készült 0°-ra • hűtött oldatába keverés közben 34,0 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-karboxi-2-etil-5-izofoutil-3,6-dioxo-10b-!bidroxi-oktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazint adagolunk, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg víztiszta oldatot nem kapunk (kb. 1 óra). 20°-on 1/2-ére való bepárlás után óvatosan a fal kaparása közben addig adunk hozzá vízmentes ciklóhexánt, míg a savklorid kiikristályosodni kezd. Egy órai állás után 0 és —10° között tiszta, nedvességre rendkívül érzékeny (2R,5S,10aS-10bS)-2-kloroformil-2-etil-5-izdbutil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo[2,l-c]pirazint kapunk 113—115° boimlásponttal. Ezt azonnal fel kell dolgozni. e) (2R,5S,10aS,10bS)-2-azidokarbonil-2-etil-5--izobutil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin. 38,6 g frissen kristályosított (2R,5S,10aS,10bS)-2-kloroformil-etil-5-izobutil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazint 0°on feloldunk 1000 ml vízmentes metilénkloridban, és 4 percig —5 és 0° között erőteljesen vibráltatjuk 250 ml vízzel készült 55 g nátriumazid oldatban. 300 ml telített vizes káliumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadása után még 1 percig ezen a hőmérsékleten vibráltatjuk, és a fázisok elkülönítése után 2 ízben 300 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az 'egyesített szerves kivonatokat jeges vízzel anossuk, náíriumszulfát fölött megszárítjuk, és 20°-on vákuumban bepároljuk. A maradék vízmentes éter és petroléter elegyéből kikristályosodik. Olvadáspontja nem jellegzetes elpuffanás közben. Az ilymódon kapott (2R,5S,10aS,10bS)-2-azidoikarbo-nil-2-etil-5-izobutil-3,6-dioxol0b^hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-e}pirazi:nt azonnal ifeldolgozzuik. 5 f) (2R,5S,10aS,10bS)-2-benziloxikaiibonilamino-•2-etii-5-izoibutil-3,6-dioxo-10b^hidroxi-aktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin. 39,3 g frissen kristályosított (2R,5S,10aS,10bS)-2~azidokarbonil-2-etil-54zol butil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-10 oktahidro-8H-oxazolo [3,2-] pirrolo [2,1-c] pirazint 750 ml vízmentes kloroformban oldunk, hozzáadunk 32 ml benzilalkoholt, és minél gyorsabban beleimerítjük egy előmelegítgtt olaj'fürdőbe, úgyhogy azonnal nitrogénfejlődés indul meg. 15 Visszafolyató hűtő alatt való 40 perces forralás után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot nagyvákuumban 80°-on megszabadítjuk a fölös benzilalköholtól. Etilacetátból való kristályosítás után 212—214°-on bomló finoim-2Q kristályos por alakjában megkapjuk a már vékonyrétegkromatográfiailag tiszta (2R,5S,10aS-10bS)-2^benziloxikarbonilamino-2-etil-5-izabutil-3,6-dioxo-10b4údroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pir:r;oloi [2,l-c] pirazint. .[a:]20 D = —2,8° (c = 25 =2, metilénkloridban). g) :(2R,5S,10aS,10bS)-2-amino-2-etál-5~izobutil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin-»hidroklorid. 30 g elő-50 hidrogénezett palládiumszén katalizátor (10% Pd) 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójába belecsepegtetjük 44,5 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-benzilaxi;karbonilamino-2--etil-5-izobutil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-35 -8H-oxazolo[3,2^a] pirrolo [2,1-c] pirazinnak 480 ml 120 mmól íhidrogénklorid oldva tartalmazó vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután szobahőmérsékleten és közönséges nyomáson hidrogénezünk. 40 perc múlva a hidro-40 génezés (kb. 2 liter hidrogénfelvétel után megszűnik. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szüredéket eldobjuk. A katalizátort több részletben jól kimossuk 1:1 arányú metilénklorid-metanol eleggyel, és a szűredéket 20°-on vákuumban sárgás habbá koncentráljuk. Dimetoxietánból kikristályosodik a (2R,5S,10aS,10bS)-2-amino-2-etil-5-izobutil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,l-c]pirazin-hidroklorid, amely éjjelen át nagyvákuumban való szárítás után még kb. 1/4 mól kris-50 tály-dimetoxietánt tartáknaz. Bomláspontja 181—182°. 7. példa 00 9,10-Dihidro-ergoptin 5,62 g ergoptint feloldunk 50 ml 1:1 arányú metilénlklorid-metanol elegyben, és 2,5 g előrn hidrogénezett, alumíniumoxidra felvitt palládium jelenlétében 15 ml etanolban szobahőmérsékleten és közönséges nyomáson hidrogénezzük. Két óra múlva a hidrogén felvétele 220 ml hidrogénfogyasztás után megáll. A katalizá-65 tort kiszűrjük, metilénkloriddal mossuk, a szü-8
