157333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsavszármazékok előállítására
15 157333 18 tartalmazó 800 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és 25 g előhidrogénezetit palládiumszén katalizátor (10%Pd) jelenlétében szobahőmérsékleten közönséges nyomáson hidrogénezzük. Kb. 40 perc alatt befej eződiik a hi drogéníelvétel. A katalizátort kiszűrjük (a szüredék eldobható), és több adagbán összesen 1 liter 1:1 arányú tmetilénklorid-metanol eleggyel mossuk. Az elátutnot 20° fürdőhőmrésékleten vákuumban sárga habbá koncetráljuk, ezt 300 ml vízmentes dimetoxietánban felvesszük, cmegkaparás és 30 perces állás után 0 és —10° között (2R,5S,10aS-10bS)-2-amino-2-etil-5-izopropil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3.2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin-hidrokloridot kapunk sárgás finom kristályok alakjában 172—173° bomlásponttal. A vegyület továbbfeldolgozásra elég tiszta, ás bomlás nélkül áltíkristályosíthaitó. [ÍOJ.20D = +.17° (c = 0,9, 1:1 arányú metilénklorid-metanol elegyben). 2. példa 9,10-jdihidr o-ergonin 6 g 9,10-dihidro-lizergsavk]orid4ii<4 ioklomdnak 30 ml vízmentes acetonitrillel és 30 ml dimetilformamiddal készült —15°-ra hűtött szuszpenziójába keverés közben úgy csepegtetünk 20 ml vízmentes piridint, hogy a hőmérséklet nem változik. A kapott sűrű barna pépbe erőteljes keverés közben 3,3 g <2R,5S,10aS,10bS)-2-<amino-2-etil-5-;izopropil-3,6-dioxo-10b^hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]piraziin-hidrokloridot adagolunk, és a reakcióhőmérsékletet 11/2 óra alatt 0°-ra emeljük. A reakciókeveréket erős hűtés közben 40 ml 2 n sósavval elbontjuk, 200 ml 2 n vizes szódaoldatba öntjük, és a kivált 9,10-dihidro-ergonint 5 ízben 10% etanolt tartalmazó 200 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 ízben 100 ml vizes ammóniaoldattal és 1 ízben vizes konyhasóoldattal mossuk, 'nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és 1 g aktívszénnel elszíntelenítjük. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot még 2 ízben 40 ml toluolba felveszszük, és a visszamaradt piridint azeotróp desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 30-szoros mennyiségű alumíniumoxidon (II—III aktivitás) kromatografáljuk, amikor is a 9,10-dihidro-ergonint 0,6% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk. Acetonból való átkristályosítás és 100°-on nagyvákuumban való 3 órai szárítás után még 1/2 mól metilénklaridot tartalmaz. Bomláspontja 245—247°, [a]20D = +3,8° (c = 1, metanolban). Hidroklorid. Metanol és éter elegyéből, bomláspontja 244—245°; [ia]20 D =+26,1° (c = l, metílénklorid és metanol 1:1 arányú elegyében). 3. példa 1-Metil-ergonin 8,2 ml vízmentes etanolnak 500 ml cseppfolyós ammóniával készült elegyébe óvatosan 3,67 g fémkáliumot adunk, és a kapott kék oldatot további 6,3 ml vízmentes etanollal elszíntelenítjük. Ezután erőteljes keverés közben 10 g ergonint oldunk benne, és —40, —50°-on gyorsan hozzácsepegtetjük 13,0 g metiljodidhak 10 ml éterrel készült oldatát. A barna reakciókeveréket még 90 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, és a cseppfolyós ammóniát óvatos melegítés közben a vízlégszivattyúvákuumában leszívatjulk. A sárga, poralakú maradákot vízzel hígítjuk, és 4 ízben 200—200 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat nátriumszulfát fölött aktívszén hozzáadása után megszárítjuk, és Hyflon át való szűrés után vákuumban kíméletesen koncentráljuk. A maradékot felvesszük 60 ml 90%-os vizes aoetonban, mire az l^metil-ergonin kb. 99%-os tisztaságban kikristályosodik. A kristályokat acetonban való oldás és víz cseppenkénti hozzáadása után analitikailag tiszta alakban kapjuk. Bomláspontja 155—157° (4 órai 100°-on nagyvákuumban való szárítás után). [J]20 D = —16,5° (c = 1, piridinben). Bitartarát. Vízmentes etanolból, bomláspontja 175—178°; [a]2°D =+80,5° (c=l, metanolban). 4. példa 1-Metil-9,10-dihidroergonin 5,62 g 1-metil-ergonint 100 ml etanolban oldunk némi metilénklorid hozzáadásával, és 3 g alumíniumoxidra felvitt palládium (5% Pd) jelenlétében közönséges nyomás alatt és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. 4 óra alatt 230 ml hidrogén nyelődik el. A katalizátort kiszűrjük, metilénkloriddal mossuk, a szűredéket habbá koncentráljuk, és a címben megnevezett vegyületet etilacetátból kifcristályosítjuik. Olvadáspontja 205— 208° (bomlik), [a]20 D = -55° (c=l, piridinben). 5. példa 9,10-Dihidr o-ergoptin 6 g 9,10-dihidro-lizergsavklorid-hidrokloridnak 30 ml vízmentes acetonitrillel és 30 ml dimetilformamiddal készült —15°-ra hűtött szuszpenziójába hűtés és keverés közben 20 mil vízmentes piridint csepegtetünk, a hőmérsékletet állandó értéken tartva. A keletkezett sűrű pépbe erőteljes keverés közben beviszünk 3,44 g (2E,5S,10aS,10bS)-2-ami;no-2-etil-54zöbutil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oíktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin-hídrokloridot, miközben a hőmérsékletet 11/2 óra alatt 0°-ra emeljük. A reakciókeveréket alapos hűtés közben 40 ml 2 n sósavval elbontjuk, 200 Emi 2 n vizes szódaoldatba öntjük, és a kivált 9,10-dihidroergoptint 5 ízben 200—200 ml metilénkloriddal, amely 10% etanolt tartalmaz, extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 ízben 100 10 15 20 25 £0 35 40 45 50 55 60 e
