157331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot típusú alkaloidok előállítására

5 157331 6 zett alkaloidok esetében az eres eredetű fejfájások megelőző terrain-kezelése járul. A napi adag 0,01—0,2 mg/kg. Az I általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag elviselhető savakkal alkotott sóik gyógyszerként önmagukban vagy perorális, enterális vagy parenterális alkalmazásra szánt gyógyszeralakokban használhatók. Az alkalmas gyógyszeralakok előállítására a vegyületeket farmakológiailag indifferens segédanyagokkal dolgozzuk fel. Segédanyagokként például felhasználunk tablettákban és drazsékban: tejcukrot, keményítőt, talkumot, sztearinsavat stb., injekciós készítményekben: vizet, alkoholt, glicerint, növényi olajokat és hasonlókat, végbélkúpokban: természetes és keményített olajokat, viaszokat stb. Ezenkívül a készítmények alkalmas tartósító-, és nedvesítő anyagokat, oldásközvetítőket, édesítőszereket, színezékeket, aromákat stb. tartalmazhatnak. A II általános képletű kiindulási anyagok újak és csak sóik alakjában állandók. A II általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy IV általános képletű vegyületekből — ebben a képletben R2, R3 és R4 a fenti jelentésűek — savas oldatban lehasítjuk a benziloxikarbonil-csoportot. A IV általános képletű uretánok benziloxikarbonil-védőcsoportját előnyösen hidrogenolitikusan választjuk le egy iners oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, amelyben ásványi sav van oldva, amikor is a II általános képletű vegyületek sóit kapjuk. A IV.általános képletű kiindulási vegyületek ugyancsak újak, és úgy állíthatók elő, hogy V általános képletű ketonokat — ebben a képletben, valamint a következő VI—XVI általános képletekben R2 és R3 a fenti jelentésűek — alkálifémcianidokkal és ammóniumsókkal kezelve átalakítunk a VI általános képletű aminonitrilekké, ezeket elkülönítés nélkül közvetlenül a VII általános képletű aminosavakká hidrolizáljuk, amikor is VII általános képletű optikailag aktív vegyületek racemátjainak keletkezése esetén ezeket erős, optikailag aktív savak segítségével optikai izomérj eikké rezolválhatjuk és ezeket használhatjuk fel a további előállítási műveletekben, majd a VII általános képletű vegyületeket a VIII általános képletű vegyületekké — ebben a képletben R5 kevés szénatomos alkilcsoportot jelent — észterezzük, a VIII általános képletű észtereket peptidkötések létrehozására alkalmas reagens jelenlétében (2S)-N-benziloxikarbonilprolinnal a IX általános képletű vegyületekké — ebben a képletben R5 a fenti jelentésű — kondenzáljuk, a IX általános képletű vegyületekből a benziloxikarbonil-csoportot hidrogenolitikusan lehasítjuk, majd a kapott X általános képletű vegyületeket — ebben- a képletben R5 a fenti jelentésű — vagy spontán, vagy melegítéssel a XI általános képletű vegyületekké ciklizáljuk, a XI általános képletű vegyületeket egy tercier amin jelenlétében és az adott reakciókörülmények között iners oldószerben XVII általános képletű 2-benziloximalonsav-monoetilészterekkel — ebben és á XII—XVI általános képletekben R4 1—3 szénatomos alkilcsoportot, Rß pedig klórvagy brómatomot jelent — acilozzuk, a kapott XII általános képletű vegyületekből az 0-benzilcsoportot hidrogenolitikusan lehasítjuk, miközben a XIII általános képletű vegyületekké való spontán ciklizálódás következik be, ezeket a XIV általános képletű vegyületekké szappanosítjuk el, az utóbbiakat átalakítjuk a XV általános képletű savkloridokká, a XV általános képletű vegyületeket nátriumaziiddal. átalakítjuk a XVI általános képletű vegyületekké, és ezeket magasabb hőmérsékleten az adott reakciókörülmények között iners oldószerben benzilalkohollal reagáltatva átalakítjuk a IV általános képletű benziluretánokká. A VII általános képletű aminosavak előállítására az V általános képletű ketonokat Strecker-féle szintézissel egy alkálifémcianiddal és egy ammóniumsóval, adott esetben az adott reakciókörülmények között iners oldószerben, illetve oldószerelegyben, reagáltatjuk, és a kapott VI általános képletű aminonitrilt előnyösen ásványi savakkal elszappanosítjuk. Ha a VII általános képletű aminosavak asszimetriás szerkezetűek, akkor ezeket, előnyösen egy erős, optikailag aktív savval alkotott sójukon át, optikai antipódjaikra választjuk szét, és az abszolút konfigurációjukat önmagukban ismert módszerek szerint meghatározzuk. Így például a benzilmetilketonból a Strecker-féle szintézissel kapott racém a-metil-fenilalanin(+)-kámfor-10-szulfonsavval a két diasztereoizoníer só keverékévé állítható elő, amely kristályosítással szétválasztható. A nehezebben oldható só elbontásával, például ioncserélők segítségével, a vízben pozitívan forgató izomert kapjuk, amelynek abszolút konfigurációjára forgatási értékeinek az S-fenilalaninéival való összehasonlításból és az S-prolinnal abból szintetizált diketopiperazin forgatási értékeiből következtethetünk. A VII általános képletű vegyületeket egy kevés szénatomos alkoholban ásványi savakkal, mint például sósavval, átalakítjuk a VIII általános képletű aminosavészterekké. A (2S)-N-benziloxikarbonilprolinnal a IX általános képletű dipeptidekké való acilozásukat egy peptidkötések létrehozására alkalmas reagens, mint például vegyes savanhidridek, otoxiacetilén stb. segítségével, előnyösen azonban diciklohexilkarbodiimidnek az alkalmazásával, az adott 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3