157331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot típusú alkaloidok előállítására
7 157331 reakciókörülmények között iners oldószerben vagy oldószerelegyben hajtjuk végre. Minthogy a IX általános képletű vegyületek gyakran csak nehezen kristályosíthatok, ezeket nyers állapotban katalitikusan hidrogénezzük, amikor is eltávolítjuk a karbobenzoxi-védőcsoportot. Az ekkor keletkező, amino-végükön szabad, X általános képletű dipeptidészterek gyakran spontán a XI általános képletű pirrolo[l,2-ajpirazinokká alakulnak át. Ha nem ez az eset, akkor melegítéssel, adott esetben savas vagy bázisos katalizátorok alkalmazásával könnyen ciklizálhatók. Ezután a XI általános képletű pirrolo[l,2-a]pirazinokat XVII általános képletű 2-benziloximalonsav-monoetilészterrel egy tercier amin, mint például piridin vagy N-etildiizopropilamin jelenlétében, az adott reakciókörülmények között iners oldószerben, mint például dioxánban, előnyösen —10 és +90 C° között a XII általános képletű vegyületekké acilozzuk. Ezután a XII általános képletű vegyületekből az adott reakciókörülmények között iners szerves oldószerben vagy oldószerelegyben, mint például etilacetátban, metanolban, etanolban, vizes ecetsavban stb., előnyösen előhidrogénezett palládiumkatalizátor alkalmazásával, hidrogenolitikusan eltávolítjuk a O-benzilcsoportot, mire XIII általános képletű vegyületekké való spontán ciklizálódás következik be. Az így kapott XIII általános képletű vegyületek észtercsoportját ezután előnyösen a következőképpen alakítjuk át aminocsoporttá: A XIII általános képletű vegyületeket híg vizes-alkoholos lúggal vagy híg lúggal az adott reakciókörülmények között iners oldószerben, mint például dioxánban, szobahőmérsékleten elszappanosítjuk a szabad XIV általános képletű savakká, majd ezeket foszforpentakloriddal az adott reakciókörülmények között iners szerves oldószerben, például éterben átalakítjuk a megfelelő XV általános képletű savkloridokká. A XV általános képletű savkloridok a XIV általános képletű karbonsavak alkálifémsóin át oxalilkloriddal is előállíthatók. Az iners oldószerben, például metilénkloridban oldott XV általános képletű savkloridok re'agáltatása tömény vizes nátriumazidoldattal szobahőmérsékleten azután a meglehetősen bomlékony XVI általános képletű savazidok keletkezésére vezet. A savazidokat iners oldószerben, például kloroformban kevés benzilalkohollal rövid ideig forralva nitrogénfejlődés közben az intermedier keletkező izocianátokon át a IV általános képletű uretánokhoz jutunk. Ha a szükséges kiindulási anyagok előállítását nem írjuk le, akkor az ismeretes, vagy a vegyületek ismert eljárásokkal, illetve a példákban leírt eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A következő példák szemléltetik az eljárás végrehajtását, azonban nem szándékozzuk a találmány oltalmi körét ezekre korlátozni. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg, és korrigálatlanok. 1. példa. Ergoszpironin (XVIII képlet, x y = —CH=C) \ 2,0 g (2'R,10'aS,10'bS)-2'-amino-3',6'-dioxo-10'b-hidroxi-2'-metiloktahidroszpiro[cilokhexán-l,5'-(8'H)-oxazolo[3,2-a]-pirrolo[2,l-c]pirazinj-hidrokloridot és 3,75 g d-lizergsavkloridhidrokloridot 70 ml vízmentes metilénkloridban szuszpendáiunk, —10°-ra hűtjük, majd 5 perc alatt keverés közben hozzácsepegtetünk 30 ml vízmentes piridint. A reakciókeveréket V2 óra hosszat jégfürdőben, majd 1 óra hoszszat 20°-on reagáltatjuk. Ezután 70 ml nátriumkarbonátoldatot és 50 ml metilénkloridot adunk hozzá, a keveréket 10 percig keverjük és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes-alkoholos fázist még 2 ízben metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített metilénkloridos oldatokat egyszer híg nátríumkloridoldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. Barna iszapot kapunk, ebből etilacetáttal kikristályosítható az ergoszpironin. Az anyalúgot 50-azeres mennyiségű alumíniumoxidon (I aktivitás) kromatografáljuk. Metilénkloriddal az ergoszpironinnak még némi szennyezett izoalakját elúáljuk, ezt szilikagélen való további kromatográfiás tisztítás és metanolból való kristályosítás után tisztán kapjuk meg. Gyakorlatilag színtelen tűk 230—231° olvadásponttal (bomlás), ]a] = +400° (c = 0,5, kloroformban). Hozam 0,5 g. 0,2% metanolt tartalmazó metilénkloriddal ergoszpironint eluálunK az oszlopról, ez a barna iszapszerű nyersterméknek etilacetátból való kristályosítással kapott termékkel együtt metilénklorid és etilacetát elegyéből való átkristályosítás után tiszta ergoszpironint szolgáltat. Druzákká egyesült kockák 1 mól kristályetilacetát tartalommal, amely 100°-on nagyvákuumban sem távolítható el. Hozam 1,5 g. Olvadáspontja 185,5—ú 86/5° i(ibo,ml&), [a]20D = = —136° (c = 0,5, kloroformban). Keller-féle színreakciója sötétkék. Metánszulfonátja metilénklorid és etanol elegyéből rudacskákban kristályosodik 214—215° olvadásponttal .(foömlés), [Ö]20 D = -fii 23° (c = 1, etanol és víz 10 : 1 arányú elegy ében). A kiindulási anyagként használt (2'R,10'aS, 10'bS)-2'-amino-3',6'-dioxo-10'b-hidroxi-2'-metiloktahidroszpiro[ciklohexán-l,5'(8'H)-oxazoío[3,2-a]pirrolo[2,l-a]pirazin] a következőképpen állítható elő: 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
