157331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot típusú alkaloidok előállítására
33 157331 34 -2-propiloktamd:ro-8H-oxazok>;[3,2-a]pirroloi[i2,1 --cjipirazin a következőképpen állítható elő: a) (8aS,ciS [-2-] a-Etoxikarbonil-a-benziloxivaleril)-3,3-dimetil-l,4-dioxooktahidropirollo[l,2-a] pirazin. 7,65 g (42 mmol) (8aS)-3,3-dim2til-l,4--dioxooktahiropirrolo[l,2-a]pirazint 6,3 g (80 mmól) vízmentes piridin és 5 ml vízmentes dioxán eiegyében szuszpendálunk, 0°-ra hűtjük, és keverés közben 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 11,9 g (40 mmól) S(+)-2-propil-2-benziloxi-malonsavklorid-monoetilésztert. A keveréket keverés közben lassan 50°-ra melegítjük, és 6 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakciókeveréket jégre öntjük, csekély feleslegben 2 n sósavat adunk hozzá, 3 ízben 500—500 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat sorban vízzel, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel extraháljuk, nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. Az így kapott (8aS,aS(-2-)a-etoxikarbonil-a-benziloxivaleril)-3,3-dimetil-l,4-dioxooktahidropirrolo[l,2-a]pirazint (ragadós sárga gyanta) nyers állapotban dolgozzuk fel. b) (2R,10aS,10bS)-2-Etoxikarbonil-5,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-propiloktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin. 152 g (342 mmól) nyers, még kevés oldószert tartalmazó (8aS,aS [-2-] a-etoxikarbonil-a-benziloxivaleril)-3,3-dimetil-l,4-dioxooktahidropirrolo[l,2-a]pirazint 1,1 liter etanolban oldunk, és 30 g palládium-aktívszén-katalizátor (10% Pd) jelenlétében 40°-on és közönséges nyomáson hidrogénezzünk. A hidrogénfelvétel megszűntével (6 óra, felvett hidrogénmennyiség 8,6 liter) a katalizátort kiszűrjük, és a szűredéket szárazra pároljuk, mire ragadós gyanta marad vissza. Ezt a maradékot a lehető legkisebb mennyiségű etilacetátban oldjuk, az oldatot aktívszénnel kezeljük, és 4-szeres térfogatú izopropiléterrel hígítjuk. Bepárlás és az oldatnak +5°on való állása közben már csaknem tiszta (2R,-10aS,10bS)-2-etoxikarbonil-5,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-propiloktahidro-8H-oxazolo[3,2--a]-pirrolo[2,l-]pirazin kristályosodik ki, ez etilacetát és izopropiléter elegyéből még egyszer átkristályosítva finom kristályok alakjában tisztáin nyerhető. Olvadáspontja 88—89°, [V]X D = +42° (c = 2, etanolban), pK*^c,s' = 10,9. infravörös színképe nujol-szuszpenzióban: V* OH 3250—3350, széles, v* CO 1643, 1708, 1747 cm"1. NMR színkép CDCl:rban: düblet ő 5,51-(J2)1H kicserélődik DiO-dal, kvadruplet d 4,37-(2H/J7), multiplet d 3,45—4, 0(3H), multiplet d 1,85—2,5(6H), szinglet d 1,74(3H), szinglet d 1,64(3H), multiplet ö 0,8—1,6/2H fedi a d 1,37-(J7)3H triplet és a ő 1,08(J7)3H triplet. c) (2R,10aS,10bS)-2-Karboxi-5,5-dimetil-3,6--dioxo-10b-hidroxi-2-propiloktahidro-8H-oxazo-lo-[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin. 60,2 g (0,17 mól) finoman porított (2R,10aS,10bS)-2-etoxikarbonil-5,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-propiloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazint keverés közben részletekben beadagoljuk 170 ml +2°-ra hűtött 2 n nátronlúgba, eközben a hőmérséklet lassan 15°-ra emelkedik. Ezután a reakciókeveréket 2 óra hosszat szóbahőmérsék-5 leten keverjük, majd kb. 170 ml 2 n sósavval 1 pH-ra állítjuk be, mire a (2R,10aS,10bS)-2--karboxi-5,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2--propiloktahidro-8H-oxazolo[3,2-]pirrolo[2,l-c]-pirazin előbb olajosan kiválik, de csakhamar 10 kristályosodik. A reakciókeveréket még 1 óra hosszat 0°-on keverjük, leszűrjük, és a csapadékot kevés vízzel mossuk. Nagyvákuumban 20°-on,súlyállandóságig szárítva (2R,10aS,10bS)-2-karboxi-'5,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-i5 -propiloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1 -c] --pirazin-monohidrátot kapunk 95—97° olvadásponttal. Aceton és víz elegyéből átkristályosítva kihegyezett szálas kristályokat kapunk 96—• 97° olvadásponttal (bomlik), [or.]» = +50° (c = 20 2, etanolban), pK* M c\s = 3,7. Infravörös színkép nujol-szuszpenzióban: v* OH 3490, 3260, p*CO 1645, 1679, 1711 cm-1 . d) (2R, 1 OaS, 10bS)-2-Benziloxikarbonilamino-25 -5,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-propiloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin. 50 ml vízmentes acetonitrilben oldott 9,6 ml vízmentes dimetilformamidhoz 10 perc alatt —20°on keverés közben hozzácsepegtetünk 25 ml . vízmentes acetonitrilben oldott 8,6 ml (0,1 mól) frissen desztillált oxalilkloridot. Ä színtelen kristálypépet még 10 percig kb..—15°-on keverjük, majd hozzácsepegtetjük 17,2 g (0,05 mól) (2R, 1 OaS, 10bS)-2-karboxi-5,5-dimetil-3,6--dioxo-10b-hidroxi-2-propiloktahidro-8H-oxazolo-i[3.2-ia] pirrialo-10[2,l-c]pirazíin-imiooiiahidirá,taak 150 ml metilénkloriddal készült oldatát heves keverés közben 5 perc alatt —15 20°-on. Víztiszta sárgás színű oldatot kapunk, ezt —10 —0°-on még 30 percig még reagálni hagyjuk. (2R, 1 OaS, 10bS)-2-Azidokarbonil-5,5-dimetü-3.6-dioxo-10b-hidroxi-2-propiloktahidro-8H-oxazolo{3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazinná való átala-45 kítása céljából ezt az oldatot —15°-ra hűtjük, egyszerre és erőteljes keverés közben hozzáadjuk 13 g nátriumazidnak 50 ml vízzel készüli oldatát, mire a hőmérséklet gyakorlatilag azonnal 0°-ra emelkedik. 3 perces keverés után egyszerre hozzáöntjük 250 ml jéghideg 20%-os káliumhidrogénkarbonátoldatot, a reakciókeveréket még 2 percig keverjük, és metilénkloriddal hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és 2 ízben 1000—1000 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos oldatokat azonnal nátriumszulfát fölött szárítjuk, és rotációs bepárlóban minél jobb vákuum alatt 20° fürdőhőmérsékleten minél gyorsabban bepároljuk. A még dimetilformamidot tartalmazó olaj at, éterrel hígítjuk, és beoltjuk, mire a Jkristályosodás azonnal megindul. A kristályosodás tökéletessé tételére petroléterrel hígítjuk, majd az oldatot 30 percig 0°-on állni hagyjuk. A csapadékot szűrőre visszük, éter és petroléter 1:1 arányú 65 elegyével mossuk, és vákuumban 20°-on rövid
