157331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot típusú alkaloidok előállítására
157331 35 36 10 15 ideig szárítjuk. Így (2R,10aS,10b3)-2-azidokarbonil-5,5-dimetil-3,6-dioxo-10b hidroxi-2-propiloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazint kapunk vékony pálcikaalakú kristályok alakjában, amelyek kb. 95°-on elbomlanak. 5 13,8 g (39,3 mmól) (2R,10aS,10bS)-2-azidokarbonil-5,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-propiloktahidr o-8H-oxazolo [3,2-a j pirrolo [2,1 -c] pirazint felviszünk 130 ml vízmentes kloroformban, hozzáadunk 8,2 g (76 mmól) vízmentes benzilalkoholt és egy csepp tömény sósavat, és 45 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az illó alkotórészeknek vákuumban és nagyvákuumban való eltávolítása után a maradákot aceton és izopropiléter elegyéből kikristályosítjuk, mire tiszta (2R,10aS,10bS)-2-benziloxikarbonilamino-5,5-dimetil-3,6-dioxo-l Ob-hidroxi-2-propiloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,l-c]pirazint kapunk színtelen prizmák alakjában 87—95° olvadásponttal; [\a]20 D — +42,5° (c=l, etanol- 20 ban). Infravörös színképe metilénkloridban: v* OH, NH 3440, 3300—3340, v* CO 1650—1660, 1710, 1729, amid-II-vonal 1512 cm"1; NMR színképe CDQs-ban: szinglet ö 7,35/5 H, düblet d 6,61(J2/1H) kicserélődik D20-dal, szinglet 25 ö 6,39/lH kicserélődik D2 0-dal, szinglet d 5,10-(2H), multiplet d 3,4—4,0(3H), komlex multiplet d 0,8—2,4) összesen kb. 22 H-t tartalmaz, ebben látható szinglet é l,72(kb. 6 H), szinglet d 2,16/kb. 5 H, a vegyület kb. 1 mól kristály- £0 acetont tartalmaz. e) (2R,10aS,10bS)-2-Amino-5,5-dimetil-3,6-di-oxo-lűb-hidroxi-2-propiloktahidro-8H-oxazolo!3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin. 4,89 g (2R,10aS,- 35 10bS)-2-benziloxikarbonilamino-5,5-dimetil-3,6--dioxo-10b-hidroxi-2-propiloktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazint (1 mól kristályaceton tartalommal, 10 mmól), 548 mg (15 mmól) hidrogénkloridot és 5 ml vízmentes di- 40 metilformamidot tartalmazó 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban 2,5 g előhidrogénezett palládium-aktívszén-katalizátor (10% Pd) jelenlétében 20°-on és közönséges nyomáson hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeztével (25 45 perc, felvett hidrogénmennyiség 195 ml) a katalizátort kiszűrjük, és a szűredéket vákuumban 20°-on kb. 50 ml-re koncentráljuk, mire a (2R,10aS,10bS)-2-amino-5,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-propiloktahidro-8H-oxazolo [3,2- 50 -a] pirrolo [2,1 -cl pir azin-hidroklorid kikristályosodik. A kristályokat szűrőn elválasztjuk, éterrel mossuk, és 20°-on vákuumban megszárítjuk. Olvadáspontja 70—71°. NMR színképe deutero-dimetilszulfoxidban: széles szinglet d 55 9,7/3H, D2 0-val kicserélődik, széles szinglet d 8,76 (1H),. D2 0-dal kicserélődik, szinglet ö 8,02/ 1H, multiplet d 3,15—4,0/kb. 5H, szinglet d 2,90/3—4 H, szinglet d 2,73 (3-^4 H), komplex multiplet d 0,7—2,3/kb. 19 H) ebben két szing- „ let ő 1.58/3H, egy szinglet ö 1,62(3H). Az NMR színképből arra lehet következtetni, hogy a végtermék kristályos-oldószerként kb. 1,5 mói dimetilformamidot és kb. 1/2 mól tetrahidrofuránt tartalmaz. 65 Az a) lépésben kiindulási anyagként használt S(+)-2-propil-2-benziloximalonsavklorid-mono etilészter a. következőképpen állítható elő: a') 2-Benziloxi-2-propilmalonsav-dietilészter. 345,6 g 50%-os nátriumhidrid-diszpenziót beviszünk 3,5 liter toluolba: Keverés közben 30— 35°-on hozzácsepegtetünk 1272 g 2-propilmalonsav-dietilésztert és 1 óra hosszat 50°-on melegítjük. Ezután 20°-ra hűtjük, és hozzácsepegtetjük 1452 g dibenzoilperoxidnak 14,5 liter toluollal készült oldatát, miközben a hőmérsékletet nem engedjük 27° .fölé emelkedni. Ezután 2. óra hosszat 35—40°-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Feldolgozásra 3 ízben vízzel kirázzuk, a szerves fázist nátriumszulfáton megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és az illó alkotórészeket a maradékból 0,5 torr nyomás alatt 85°-on elűzzük. A desztillációs maradék nyers 2-benzoloxí-2-propilmalonsav-dietiiészterből áll. 330 g 50%-os ásványolaj os nátriumhidriddiszperziót hozzáadunk 4 liter dimetilacetamidhoz, és 40°-on hozzáadunk 315 g vízmentes etanolt. 50°-on 1 óra hosszat reagálni hagyjuk, majd 40°-ra hűtjük. Ezután hűtés közben hozzáadjuk a nyers 2-benziloxi-2-propiimalonsav-dietilésztert, ügyelve, hogy a -hőmérséklet ne emelkedjék 44° fölé. Ezután hűtés közben 1173 g benzilbromidot csepegtetünk hozzá, és az oldatot 2 óra hosszat 45—50°-on tartjuk. Utána 660 ml vízmentes etanolban oldott 12 g nátriumot adunk hozzá, és még 20 percig 45°-on tartjuk. Szobahőmérsékletre való hűtés után a reakciókeveréket kb. 15 ml jégecettel közömbösítjük, 15 liter jeges vizet adunk hozzá, és toulollal többször kirázzuk. A szerves fázist vízzel közömbösre mossuk, és nátriumszulfát fölött megszárítjuk. A toluolt ledesztillálva 2--benziloxi-2-propilmalonsav-dietilészerből és benzoésav-etilészerből álló maradékot kapunk. Az ezt követő nagyvákuum-desztilláció során 0,5 torr nyomás alatt 100°-ig egy előpárlatot különítünk el. Ezen a hőmérsékleten felül a 2-benziloxi-2-propilmalonsav-dietilészter desztillál át. Forráspontja 0,2 torr nyomás alatt 100— 152°; n»D = 1,4791. b') S(+)-2-Benziloxi-2-propilmalonsavkloridmonoletilészter. 2-Benziloxi-2-propilmalonsavdietilésztert a 8. példa b') lépésében leírttal analóg módon, de csak 10%-os lúgfelesleggel elszappanosítunk, és a keletkezett monoetilésztert 3,5 pH-nál felszabadítjuk a megfelelő alkálifémsóból. Az így kapott 2-beniloxi-2-propilmalonsav-etilésztert pszeudoefedrinnel optikai antipódjaira választjuk szét, amikor is a 8. példa c') lépésével analóg módon járunk el, azonban mindig csak az ott megadott oldószermennyiség 1/3-át használjuk fel, majd az S(—)-2-benziloxi-2-propilmalonsav-monoetilésztert d-pszeudoefedrinnel elválasztjuk, és a kívánt R(+)-2-benziloxi-2-propilmalonsav-monoetilész-18
