157331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot típusú alkaloidok előállítására
157331 31 32 jának 4-nefc (kall lennie. Az egyesített éteres oldatokat 1000—1000 ml 30%-os nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát fölött megszárítjuk, szárazra pároljuk, és nagyvákuumban lassú forgatás közben rotációs hepárlóban megszárítjuk. A maradék kovasavgélen készült vékonyrétegkromatogramon kloroform-metanol 7:3 elegyével futtatva (előhívás káliumpermanganátibal) homogén. [a]w D = +8,2° (c=5,0, etanolban). d) S(+)-2-Benziloxi-2-izapropilmalonsavklorid^monoetilészter, 981 g (3,5 mól) R(+)-2-benziloxi-2-izopropilmalonsavHmonoetilésztert 1500 ml metilénkloridban oldunk, az oldatot —20°ra hűtjük, hozzáadjuk 580 ml (3,85 mmól) dimetilformamidnak 530 ml metilénkloriddal készült oldatát, majd hozzácsepegtetjük erőteljes keverés közben 328 ml (4,55 mmól) tiönilkloridnak 328 ml metilénkloriddal készült oldatát, a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakciókeveréket még IG óra hosszat 25°-on keverjük. A metilénkloridot 30°-on a vízlégszivattyú vákuumában elűzzük, majd a fürdőhőmérsékletet 30-ról 70°-ra növeljük. Amikor ia desztilláció megszűnik, azt nagyvákuumban további 3 óra hosszat 70° ffürdőhőmérsékleten folytatjuk, miközben egy vízzel igen hevesen reagáló fehér melléktermék szublimál. Heterogén, sötétbarna keverék marad vissza, ezt éjjélen át —15°-on tartjuk. Sötét kristályos tömeg válik ki. A folyadékot nedvesség kizárásával dekantáljuk, és nedvesség kizárásával nagyvákuumban 2 ízben frakcionálás nélkül 140°-os fürdőben desztilláljuk, amikor is az egyes desztilláciők ne tartsanak 3 óránál tovább. (Desztilláció 0,3 torr nyomás alatt 120°-on és 0,05 torr nyomás alatt 105°-on). így halványsárga folyadékot kapunk; n20D = 1,5008, [«]20 D = +51,3° (c = 5,0, benzolban). 9. példa: l^S'-Dimetil-QjlO-dihidrioergokrisztin. 195 mg fiémkáliumot feloldunk ;1,0 ml 5 ml vízmentes éterről hígított vízmentes etanolban, de az oldatot kb. 50 ml cseppfolyós ammóniával hígítjuk. Ebbe az oldatba beviszünlk azután 595 mg 5'-m.etil-9,10-dihidroergoíkrisztinit szilárd lállapotban, mire 5 perc alatt víztiszta, sárga, fluoreszkáló oldat keletkezik. Ezután hozzáadunk 710 mg matiljodidot 5 ml vízmentes éterben, és a reákciákevaréket —40°-on 1/2 óra hosszat keverjük. Utána, az ammóniát vákuumban leszivatjuk, ós a maradékot elosztjuk metiílénklorid és víz között, a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött ímegszárítjuk, és a metöénlkloridot rotációs íbepárlóhan eltávolítjuk. A kapott barma habot 30-szoros mennyiségű alummiumoxidon (I aktivitás) kromatognafáljuk, i0,l—0,2% metanolt tartalmazó metilénkloriddal már nagyon tiszta l,5'jdimetil-9,10--tdiihidroergolkrisztint eluálunk az oszlopról, maljd az etilaeetátlbol átkristályosítva tiszta terméket kapunk 210° olvadásponttal i(bomlik); [Ö:]20D = = —37° (e = 1, piridinben). Hozam 0,55 g. 10. oálda: (2'R)-5\5'-Dimet:il-2'-p.rqpilarg.opeptin és (2'R)-S^S'-dimetil-a'-piropilergopeptinin. 4,15 g (2.R-5 10aS,:10b!S)-2-amino-5,5-dimet:il-3,6-dioxo-.10b--ihidroxi-2-pinopil!ok!taíhiidno-8íH-oxazolia[3,2^ajp:ir-rolo[2,il-c]piraizin-ihid'riaklio;ridot iés 6,,:5 g d-lizerg-savfcloiridot-hidrokloridot 50 ml vízmentes meti-lénkloiridiban szuszpendálunk, a szuszpenziót 10 —lí0°-ra hűtjük, és 10 perc alatt keverés közben hozzáesepegtelünfc 35 ml vízmentes piridint. A keveréket még kb. 30 percig i0°-on és kb. 1 1/2 óra hosszat 2í)°-on reagáltatjuk. 15 Ezután a reaíkeiókeveréket a 8. példában leírt eljárással analóg módon feldolgozzuk. Az így kapott nyersterméket metilénkloridban oldjuk, és a képződött csekély mennyiségű oldhatatlan habot kiszűrjük. Az oldatot metanol hozzáadá-20 sa után alktívszénen szűrjük, és rotációs bepáríóban vákuumban bepároljuk, mire a (2,R)-5',5'dimetil-2'-propilergQpeptinin egy része kikristályosodik. A csapadékot 2 ízben metilériklorid és metanol elegyélbőil .átkristályosítjuk, és így 25 színtelen tűket kapunk 225—226° olvadásponttal (bomlás); !fí(:]20 D =+405° (c = 0,8, metilénkloridban). Hozam 2,05 g. Ultraibolya színképe metanolban: l 240 (4,32), 312 (3,95) mm, minimum .269,5 mm-nél. Infravörös színképe meti-30 lénkloíridban v* OH,NH 3460, 3150—3300, r* CO 1640—1660, 1723 cmTM1. NMR színképe deutero-dimetilszulfoxidban: düblet 6 10,8(J;2/ 1H) kicserélődik D20-val, .színglet ő 9,97(1H) kicserélődik D2 0-val, multiplet d 7,0—7,4(4H), 35 düblet S 6,5(J4/1H), komplex multiplet S o,8— 4,0 (kb. 30 H, ebben színglet d I,i57/3H, színglet d 50/3H). Az .anyalúgot 30^saoros mennyiségű alumí-40 niumoxidon (II—III aktivitás) kramatografáljuk, metitónikliroddal még további (2'R)-5','5'^dimetil-2'Hpropilergíopeptinkit eluálunk az oszlopról, iés 0,2% metanolt tartalmazó metilénkloriddal (2 'R) -5', 5 '-dinietil-2 -pr opilargopeptint 45 eluálunk meglehetősen tiszta alakban, ezt kétszeri 'kristályosítás után metilémMorid és etilL aoetá't elegyéből tisztán kapjuk. Hozam 1,60 g. Színtelen sokszögek, olvadáspont nem éles 175—180°-on .(bomlik); {ICF]20 D = +52° (c = l, 5 metilénklorid és etanol 1 :1 arányú elegyében). Infravörös színképe metilénkloridban: J'*OH, NH 3470, 3150—3300, v* CO 1648-^1662, 1728 cm-1, amid-II-vonal 1535—1545 emennél. Ultraibolya színkép metanolban: ^max 239(4,32), 312,5(396) im.^, minimum 269,5 m/i-niál. NMR színkép deutero-dimetilszulfoxidban: színglet ő 10,78(1,H) D20-val kicserélődik, színglet d 9,44(1H) D2 0-val kicserélődik, multiplet d 6,95—7,35 >(5H)1H D2 0-vaI kicserélődik, színgliet S 6,3(1H), komplex multiplet « 0,8—4,0 (kb. 60 30 H, lebben színglet S ;2,i5/3H, színglet s 1,64/ 3H, színglet d 1,56/3H). Szulfátjának olvadáspontja 204—205° (bomlik). A kiindulási .anyagiként használt (2R,10aiS-65 10bS)-2-amino-5,5^dim!et:il-H3,6-dioxo-10bHhid;roxi-16
