157331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot típusú alkaloidok előállítására
29 157331 30 éter elegyéből átkristályosítva (2R,5S,10aS, 10bS)-2-amino-5-benzil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-izopropil-5-metiloktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin-hidrokloridot kapunk 112° olvadásponttal (bomlik). Az a) lépésben kiindulási anyagként használt S(+)-2-benziloxi-2-izopropilmalonsavklorid-monoetilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: a) 2-Benziloxi-2-izopropilmalonsav-etilészter. 6,3 g (1,3 mól) 50%-os parafinolajos nátriumhidriddiszperzióhoz 20—30°-ra való hűtés közben 218 -g (1 mól) 2-hidroxi-2-izopropilmalonsav-dietilésztert csepegtetünk. A hidrogénfelvétel megszűnte után a reakciókeveréket 70°-ra melegítjük, és enyhe hűtés (70—75°) közben hozzácsepegtetünk 205 g (1,2 mól) benzilbromidot. Ezután 2 óra hosszat 75°-on melegítjük, hozzáadunk 130 ml vízmentes alkoholt, és a hőmérsékletet további 30 percig 75°-on tartjuk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a reakciókeveréket jégecettel közömbösítjük, 4 liter vizet adunk hozzá, éterrel extraháljuk, és az éteres kivonatokat vízzel és nátriumkarbonátoldattal mossuk. Az éteres fázist vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk, az étert ledesztilláljuk, és a maradékot nagyvákuumban 180° fürdőhőmérsékleten ledesztilláljuk. Így tiszta 2-benziloxi-2-izopropilmalonsav-dietilésztert kapunk 0,2 torr nyomás alatt 120—140° forrásponttal; n2 ° D = 1,4827. Az olaj gázkromatográfiailag tiszta, az NMR-színképe igazolja szerkezetét. b') 2-Benziloxi-2-izopropilmalonsav-monoetilészter. 924 g (3,0 mól) 2-benziloxi-2-izopropilmalonsav-dietilésztert 2400 ml etanolban oldunk, keverés közben hozzáadunk 4400 ml (6,15 mól) 1,40 n etanolos káliumhidroxioldatot, és a reakciókeveréket 16 óra hosszat 25°-on keverjük. 3000 g jég hozzáadása után kb. 120 ml tömény foszforsavval 8,0 pH-ra állítjuk be, és az etanolt 30—40°-on vákuumban elűzzük. 3000 ml desztillált víz hozzáadása után kb. 180 ml 4 n nátronlúggal beállítjuk 8—9 pH-ra. Az így kapott halványsárga oldatot 3 ízben 1000—1000 ml éterrel extraháljuk, miközben az éteres kivonatot minden alkalommal 60 ml 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal viszszaextraháljuk, és az. egyesített nátriumhidrogénkarbonátos kivonatokat hozzáadjuk a vizes oldathoz. Az egyesített éteres fázisokat 3 ízben 500—500 ml 30%-os nátriumkloridoldattal extraháljuk, és nátriumszulfát fölött megszárítjuk. A lúgos vizes oldatot —5°-ra hűtjük, 3000 ml éterrel felülrétegezzük, majd erős keverés közben kb. '840 ml tömény foszforsavval lassan megsavanyítjuk 2 pH-ra. A két fázist elkülönítjük, és a vizes fázist még 2 ízben 600 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat addig mossuk (4—5 ízben) 600— 600 ml vízzel, amíg a mosóvíz pH értéke 4-et nem ér el, amikor is a mosóvizet minden alkalommal 100 ml éterrel visszaextraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat 2 ízben 600—600 ml 5 30%-os nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát fölött megszárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és nagyvákuumban súlyállandóságig szárítjuk. Sűrűn folyó, kissé sárgás olaj marad vissza, amely a vékonyrétegkromatogramján (kova-10 savgélen) (futtatószer metanol és 7 : 3 arányú kloroform-metanol) homogénnek bizonyult; nTMD = 1,4988. c) R(+)-2-Bemziloxi-2-izopropiimalonsav-<monoetilészter. 2330 g (8,32 mól) racém 2-benziloxi-2-izopropilmalonsav-monoetilészternak 15 liter nátriumdrót fölött állt éterrel készült oldatához erőteljes keverés közben nedvesség kizárásával 1460 g (8,83 mól) 16 órán át 50°-on nagyvákuumban szárított 1-pszeudoefedrint adunk, beoltjuk 1 g 1-pszeudoefedrinből és S(—)-2-)benziloxi-2-izopropilmialonsav-monoetilészterből készült diasztereoizomerrel, és 2 napig 0°-on állni hagyjuk. Kristály kéreg keletke•" zik, erről a folyadékot dékantáljuk, és a kérget 1000 ml vízmentes éterrel imossuik. Az éteres oldathoz 3000 g jeget adunk, és igen erőteljes keverés közben óvatosan megsavanyítjuk tömény foszforsavval. A fázisok elválasztása 30 után a vizes fázist még 3 ízben 1000—1000 ml éterrel extraháljuk. Ezután az egyesített éteres fázisokat 5 ízben 2000—2000 ml vízzel imossuk, és a mosóvizet minden alkalommal 500—500 ml éterrel mossuk, és az 'étert hozzáadjuk az s^ egyesített éterfázisokhoz. Az utolsó mosóvíz pH-j árnak kb. 4-nek kell lennie. Az éteres fázist 2000 ml 30°/o-os nátriumkloridoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és az oldatot bepároljuk. Sűrűn folyó ola-40 jos maradékot kapunk, ezt 30°-on nagyvákuumban 16 óra alatt rotációs bepárlóban lassú forgatás közben súlyállandóságig szártíjuk. A visszamaradt, R(+)-2-benziloxi-24zopropilma-Ionsav-monoetilészterben dúsított olajat 12 li-45 ter nátriumdrót fölött állt éterben oldjuk, és nedvesség kizárásával és erős keverés közben hozzáadunk 1127 g (6,81 imől) 16 óra hosszat 50°-on nagyvákuumban szárított d-pszeudoefedrint. Oldódás (2—3 perc) és a d^pszeudoefedrin-50 bői és R(+)-2-benziloxi-2-dzopropilmalonsav-etilészterből készült diasztereoizomerrel való beoltás után az oldatot 2 napig 0°-on állni hagyjuk. Ezután a folyadékot a kristályréteg ről dekantáljuk, 'és a kristályos tömeget 5 íz-55 ben 1000 ml vízmentes éterrel mossuk. Az így kapott, R(+)-2-benziloxi-2-izopropilmalonsav-monoetilészterből és d-pszeudoefedrinből keletkezett, diasztereomert 5000 ml éterben szuszpendáljuk, keverés közben hozzáadunk 3000 g 60 jeget és 685 ml tömény foszforsavat, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 3 ízben 1000— 1000 ml éterrel extraháljuik, majd az egyesített éteres oldatokat 5 ízben 1000—1000 ml vízzel mossuk, miközben minden alkalommal 300—300 65 ml éterrel visszamossuk. Az utolsó mosóvíz pH-15
