157331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot típusú alkaloidok előállítására
27 157331 28 Ezután 10 perc alatt keverés közben 10°-on hozzácsepegtetünk 42 g S(+)-2-benziloxi-2-izopropilmalonsavklorid-monoetilésztert, és előbb 1 óra hosszat 20°-on, majd 4 óra hosszat 60°-on keverjük. Ezután 10°-ra hűtjük, és fölös menynyiségű jéghideg híg foszforsavat csepegtetünk hozzá. Közvetlenül ezután 3 ízben éterrel extraháljuk, az egyesített éteres oldatokat sorban vízzel, tömény nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, az éteres oldatokat nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A kristályos maradékot 750 ml metanollal készült oldatban 40 g előhidrogénezett palládium-aktívszén-katalizátor jelenlétében 50°-on közönséges nyomáson hidrogénezzük. 3,2 liter hidrogén felvétele után a reakció befejeződött. További feldolgozásra a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A kristályos maradékból dioxánból való kristályosítás után (2R,5S,10aS,10bS)-2-etoxi'karbonil-5-benzil-3,6-dioxi-l 0b-hidroxi-2-izópropil~ -5-metiloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo-[2,l-c]pirazint kapunk 196° olvadásponttal, [a]20 D +68° (c=.l, etanolban).. b) (2R.5S, 10aS,10bS)-5-Benzil-2-karboxi-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-izopropil-5-metiloktahidro-8H-oxazoló[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin. 50 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-etoxikarbonil-5-benzil-3-6,-dioxo-10b-hidroxi-2-izopropil-5-metiloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazint feloldunk 173 ml 2 n nátronlúgban és 115 ml dioxánban, és az oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután kevés aktívszenet adunk hozzá, és Hyflon való átszűrés után 400 ml n sósavval megsavanyítjuk (pH kb. 2), mire a (2R,5S,10aS,10bS)-5-benzil-2-karboxi-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-izopropil-5-metiloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin kikristályosodik. Jégfürdőben való 1 órai állás után a terméket szűrőre visszük, és a kristályokat 35°on nagyvákuumban megszártíjuk. (2R,5S,10aS, 10bS)-5-Benzü-2-karboxi-3,6-dioxo-l 0b-hidroxi-2-izopropil-5-metiloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] -pirrolo [2,1 -c] pirazin-dihidrátot kapunk 150—152° olvadásponttal (bomlik). Dioxán és éter elegyéből állandó olvadáspontig átkristályosítva a vegyület 152°-on olvad (bomlik), [ia]20 D = +48° (c=l, piridinben). c) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Azidokarbonil-5-benzil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-izopropü-5-metiloktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin. 5 ml dimetilformamid és 100 ml metilénklorid keverékét —2°-ra hűtjük, hozzácsepegtetjük 3,4 ml oxalilkloridnak 25 ml metilénkloriddal készült oldatát, és a keletkezett sűrű tömeget 20°-on 30 percig keverjük. 0°-ra való lehűtés után hozzáadunk 8,04 g (2R,5S,10aS,10-bS)-5-benzil-2-karboxi-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2--izopropil-5~metiloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] -pirrolo [2,1-c] pirazint, mire teljes oldódás következik be, és még 30 percig 0°-on keverjük. Ezután vibrációs keverővel való intenzív átkeverés közben hozzáadjuk 8,0 g nátriumazid-5 nak 25 ml. vízzel készült oldatát, mire a hőmérséklet +5°-ra emelkedik. További 5 perces átkeverés után 50 ml 20%-os • káliumhidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá, még 1 percig keverjük, a szerves fázist elkülönítjük, és 10 a vizes fázist kétszer 50—50 ml vízmentes metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 1 ízben 50 ml nátriumkloridoldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát fölött jól megszárítjuk, és 20°-on vákuum-15 ban szárazra pároljuk, mire kristályosodás következik be. Éterrel való mosás után (2R,5S, 10aS,10bS)-2-azidokarbonil-5-benzil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-izopropil-5-metilo'ktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazint kapunk 20 130° olvadásponttal (bomlik), {tí]20 D — +141° (c = 0,8, metilénkloridban). d) (2R,5S,10aS,10bS)-5-Benzil-2-benziloxikar-25 bonilamino-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-izopropil-5-metiloktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,1-c] pirazin. 9,5 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-azidokarbonil-5-?0 -benzil-3,6-dioxo-l 0b-2-izopropil-5-metiloktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazint feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, hozzáadunk 4,0 ml vízmentes benzilalkoholt és 1 csepp tömény sósavat és 1 / 2 óra hosszat vissza-35 folyató hűtő alatt forraljuk. A kloroformot vákuumban eltávolítjuk, a maradékot metilénklorid és etilacetát elegyében oldjuk, aktívszenet adunk hozzá, Hyflon át szűrjük, és éterrel hígítjuk, mire (2R,5S,10aS,10bS)-5-ben-40 zil-2-benziloxikarbonilamino-3,6-dioxo-10b•hidroxi-2-izopropil-5-metiloktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin kristályosodik ki druzákká egyesült prizmák alakjában. Olvadáspontja 212° (bomlik); ![ia]2°D =+38° (c=l, .. piridinben). ' \ e) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-5-benzil-3,6--dioxo-10b-hidroxi-2-izopropil-5-metilokta-50 hidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin. 4 g vízmentes palládiumkloridot 1 g hidrogénkloridot tartalmazó 50 ml vízmentes dimetilformamidban szuszpendálunk, és addig előhidrogénezünk, amíg hidrogénfelvétel figyelhető meg. Az így kapott palládiumszuszpenzióhoz hozzáadunk 50 ml dimetilformamidban oldott 9,5 g (2R,5S,10aS,10bS)-5-benzil-2-benziloxikarbonilamino-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2—izopropil-5-metiloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,l-c]pirazint, és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. 10 perces hidrogénezés után 480 ml hidrogén fogy, és a reakció befejeződik. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűre-65 déket szárazra pároljuk. Tetrahidrofurán és 14
