157331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot típusú alkaloidok előállítására
25 157331 26 (2R,5S,10aS,10bS)-2-amino-5-benzil-2,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo [3,2-a]-pirrolo[2,l-c]pirazin-hidrokloridból és fémpalládiumból álló szürke port kapunk. Az anyalúgból tetrahidrofurán és éter elegyéből való utánkristályosítás után további (2R,5S, 10aS,10bS)-2-amino-5-benzil-2,5-dimetil-3,6--dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo[3,2-a] pirrolo [2,1 -c] pirazin-hidrokloridot nyerünk 174—175° olvadásponttal (bomlik). 6. példa. 5'-Metilergotamin, 5'-metilergotaminin 100 ml —10°-ra hűtött metilénkloridhoz hozzáadunk 10,0 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-amino-5-benzil-2,5-dimetil-3,6-dioxo-l Ob-hidroxioktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin-hidrokloridot és 14,5 g d-lizérgsavklorid-hidrokloridot. Ehhez a szuszpenzióhoz azután erős keverés közben 15 perc alatt —10°-on hozzácsepegtetünk 17,9 ml vízmentes piridint, és a barna szuszpenziót előbb V2 óra hosszat 0°-on, majd 3 óra hosszat 20°-on keverjük. Feldolgozásra 100 ml metilénkloriddal és 19 ml piridinnel hígítjuk, majd 100 ml 2 n nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá. A feldolgozás megkönnyítésére hozzáadunk még 19 ml piridint, és ezt az oldatot 4 ízben 300—300 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos oldatokat egyszer 120 ml híg nátriumkloridoldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot a piridin teljes eltávolítására egymás után kétszer .50—50 ml vízmentes tokióiban szuszpendáljuk, és a toluolt rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A kapott világosbarna habot még 1 óra hoszszat 80°-on nagyvákuumban szárítjuk. A maradékot 50-szeres mennyiségű alumíniumoxiddal (I aktivitás) kromatografálva az 5'-metil-ergotaminint 0,1% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk az oszlopról, és metanolból átkristályosítva tovább tisztítjuk. Színtelen hatszögletű lemezek, op. 237—238° (bomlik), [ö]20D = +435°. Hozam 0,49 g (c=0,5, piridinben). Az 5'-metilergotamint- 0,5—0,7% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk az oszlopból. Metanolból átkristályosítva színtelen, zömök, hosszúkás prizmákat kapunk 182— 184° olvadásponttal (bomlik), [et] = +112° (e = 0,5, páridmben), [a]2° D = — 51° (c = 0,5, kloroformban). Hozam 1,19 g. 7. példa. 1,5'-Dimetilergotamin 195 mg fémkáliumot 5 ml vízmentes étert tartalmazó 920 mg vízmentes etanolban oldunk, és az oldatot kb. 20 ml cseppfolyós ammóniával hígítjuk. Ebbe az oldatba azután beviszünk 595 mg szilárd 5'-metilergOtamint, mire 5 percen belül víztiszta, sárga, fluoreszkáló oldat keletkezik. Ezt követően 5 ml vízmentes éterben oldott 710 mg metiljodidot adunk hozzá, és a reakciókeveréket —4Ó°-on V2 óra hosszat keverjük. Ezután az ammóniát vákuumban leszivatjuk, és a maradékot metilén-5 klorid és víz között megosztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és a metilénkloridot rotációs bepárlóban eltávolítjuk. Barna habot kapunk, amelyet 30-szoros mennyiségű alumíniumoxidon 10 (I aktivitás) krornatografálunk. 0,1—0,2% metanolt tartalmazó metilénkloriddal már elég tiszta l,5'-dimetilergotamint eluálunk az oszlopról; ezt etilacetátból átkristályosítva színtelen vagy halványsárga rudacskákat kapunk 15 187—189° olvadásponttal (bomlik), [a]20 D = = —105° (c = 0,7, metilénkloridban). Hozam 4,02 g. 20 8. példa. 5'-Metil-9,10-dihidroergokrisztin 40 ml vízmentes acetonitril és 50 ml víz-25 mentes dimetilf ormamid elegyét —15°-ra hűtjük, hozzáadunk 9 g 9,10-dihidro-lizergsavklorid-hidrokloridot és 5 perc alatt —15°-on keverés közben hozzácsepegtetünk. 40 ml vízmentes piridint, mire sűrű barna pép keletkezik. 30 Ebbe a keverékbe azután beviszünk 6,0 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-amino-5-benzil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-izopropil-5-metiloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] -pirazin-hidrokloridot, és a reakciókeveréket W2 óra hosszat 35 tovább keverjük, miközben a hőmérsékletet lassan 0°-ra hagyjuk emelkedni. Feldolgozásra a reakciókeveréket 150 ml kb. azonos mennyiségű jeget tartalmazó 2 n sósavba öntjük, jól elkeverjük, 200 ml 2 n nátriumkarbonát-oldat-40 tal meglúgosítjuk, és összesen 5 ízben metilénkloriddal extraháljuk, amely, hogy az 5'-metil-9,10-dihidroergokrisztint jobban oldja, némi metanolt tartalmaz. Az egyesített szerves fázisokat előbb vizes ammóniaoldattal, majd .^ 15%-os konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. Így sárga habot kapunk, ezt etilacetátból való kristályosítással tisztítjuk. Az így kapott 5'-metil-9,10-dihidroergokr.isztin 215°-on 5„ olvad (bomlás), [a]20 D = 5,8° (c=l,0, piridinben). Hozam 7,2 g. A kiindulási anyagként használt (2R,5S,10aS, 10bS)-2-amino-5-benzil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-izopropil-5-metiloktahidro-^8H- [3,2-a] pirrolo [2,1-c]pirazint a következőképpen állítjuk elő: a) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Etoxikarbonil-5-benzil-3,6-dioxo-l 0b-hidroxi-2-izopropiI-5-metiIoktahidro-8H-oxazolo[3,2^a]pirrolo[2,l-c]pirazin. 33 g (3S,8aS)-3-benzil-l,4-dioxo-3-metilokta-hidropirrolo-[l,2-a]pirazint hozzáadunk 100 ml vízmentes dioxán és 26 ml vízmentes N-etil-fi5 diizopropilamin elegyéhez, és 10°-ra hűtjük. 13
