157331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot típusú alkaloidok előállítására
23 157331 24 dásponttal (az észternek egy izomer alakja ugyanabból az oldószerelegyből ferdeszögű lemezek alakjában kristályosodik, és 108—110°on olvad). Derékszögű' prizmák, (W]20 D = +70° (c = 1, etanolban). g) (2R,5S,10aS,10bS)-5-Benzil-2-karboxi-2,5- --dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin. 20 g (2R,5S,10aS-10bS)-2-etoxikarbonil-5-benzil-2,5-dimetil-3,6--dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo[2,l-c]piräzint 110 ml n nátronlúgban és 10 ml etanolban oldunk, és az oldatot 2 óra hosszat 20°-on keverjük. Ezután kevés aktív szenet adunk hozzá, és Hyflon át való szűrés után 110 ml n sósavval kb. 2 pH-ra állítjuk be. mire a (2R,5S,10aS;10bS)-5-jbenzil-2-karboxi-2,5--dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin kikristályosodik. Jégfürdőben való 1 órai állás után szűrőre visszük, és a kristályokat 20°-on nagyvákuumban megszárítva (2R,5S,'10aS,10b,S)-5-benzil-2-~karboxi-2,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin-dihidrátot kapunk 143° olvadásponttal- (bomlik). Ez acetonból állandó olvadáspontig átkristályosítva 144°-on olvad (bomlik), [ö]20 D = +65" (c = 1, etanolban), pK* MCS = 3,99. h) (2R,5S,10aS,10bS)-5-Benzil-2-klóroformil-2,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin. 5,85 g frissen szublimált foszforpentakloridot szobahőmérsékleten való 1 órai keveréssel feloldunk 125 ml vízmentes éterben és az oldathoz hozzáadunk 5,0 g (2R,5S,10aS,10bS)-5-benzil-2-karboxi-2,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin-monohidrátot. Közbülső termékként víztiszta oldat keletkezik, majd a (2R,5S,10aS,10bS)-5-benzil-2-kloroformil-2,5-dimetil-3,6-dioxo-lüb-hidroxioktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin kezd kikristályosodni. V2 órai állás után a reakcíókeverékhez 125 ml vízmentes petrolétert adunk, és jégfürdőben még V2 óra hosszat keverjük. A kikristályosodott savkloridot szűrőre visszük, és petroléterrel jól mossuk, majd megszárítás után 20°-on (2R,5S,10aS,10bS)-5-benzil-H2-kloroformil-2,5-dimetil-3,6-dioxo-l 0b-hidroxifc>ktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazint kapunk 126—127° olvadásponttal (bomlik). Az egyesített szűredékeket vákuumban erősen bepároljuk, mire egy második frakciót kapunk a termékből. :[ö]20 D = +64° (c = 0,2, metiliénkloridban). i) (2R,5S,10aS,10bS)-2-azidokarbonil-5-benzil-2,5-dimetil-3,6-dioxi-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin. 4,46 g (2R,5S,10aS,10bS)-5-benzil-2-kloroformil-2,5-dimetil-3,6-dioxo-l Ob-hidroxioktahidr o-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo-[2,l-c]pirazinnak 45 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát 0°ra hűtjük, és vibrációs keverővel erőteljesen keverve hozzáadunk 5 ml vízben oldott 1,84 g nátriumazidot, miközben a hőmérséklet +5°ra emelkedik. További 5 perces keverés után 10 ml 20%-os káliumhidrogénkarbonátoldatot 5 adunk hozzá, még 1 percig keverjük, a szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 2 ízben 50—5Ű ml vízmentes metilénkloriddal extraháljuk. A kloroformos oldatot és a 2 metilénkloridos oldatot egyesítjük, 50 ml nátriumklo-Í0 ridoldattal mossuk, majd nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és 20°-on vákuumban szirupsűrűségig koncentráljuk. Vízmentes éterrel való hígítás után kikristályosodik a (2R,5S,10aS, 10bS)-2-azidokarbonil-5-benzil-2,5-dimetil-3,6-15 -dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo[2,l-c]pirazin 100° olvadásponttal (bomliik), [a]20 D = +144° (c = 0,8 me'tiléinkloridban). 20 j) (2R,5S,10aS,10bS)-5-Benzil-2-benziloxikar-bonilamino-2,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo-[2,l-c] pirazin. 25 3,7 g (2R,5S,10aS; 10bS)-2-azidokarbonil-5-benzil-2,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo-[2,l-c]pirazint 40 ml vízmentes kloroformban oldunk, hozzáadunk 30 2,0 g vízmentes benzilalkoholt és egy csepp tömény sósavat, és visszafolyató hűtő alatt V2 óra hosszat forraljuk. Á kloroform vákuumban való eltávolítása után a maradékot meti. lénklorid és etilacetát elegyében oldjuk, aktív-35 szenet adunk hozzá, Hyflon át szűrjük, és éterrel hígítjuk, mire a 2R,5S,10aS,10bS)-5-benzil-2-benziloxikarbonilamino-2,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo[2,l-a] pirrolo[2,l-c]pirazin druzákká egyesült prizmák 40 alakjában kikristályosodik. Olvadáspontja 221° (bomlik), ía:]20 D =+91° (c = l, etanolban). k) (2R,5S,10as,10bS)-2-Amino-5-benzil-2,5-di-45 ni£til-3,6-dioxo-l 0b-hidroxioktahidro-8H-oxa.zolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin. 565 mg vízmentes palládiumkloridot 200 mg hidrogénkloridot tartalmazó 10 ml vízmentes 50 tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és addig előhidrogénezzük, amíg hidrogénfelvétel figyelhető meg. Az így kapott palládiumszuszpenzációhoz hozzáadunk 50 ml tetrahidrofuránban oldott 2,0 g (2R,5S,10aS,10bS)-5-benzil-2-benziloxikarbonilamino-2,5-dimetil-3,6-dioxo-l 0b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo[3i2-a] pirrolo [2,l-c]pirazint, és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. 1 órai hidrogénezés alatt 60 ml hidrogént nyel el, és a reakció befejeződik. A kapott (2R,5S,10aS,10bS)-2-amino-5-benzil-2,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidrozióktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin-hidroklorid minél teljesebb kikristályosítására a reakciókeveréket 45 percig jégfürdőben tartjuk, mire szű-65 rés és vákuumban való óvatos szárítás után 12
