157331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot típusú alkaloidok előállítására
21 157331 22 kapunk kb. 300° olvadásponttal (szublimál), [ia]20 D = — 20° (c — 1, víziben). c) (aS)-a-Metilfenilalanin-metilészter. 63 g (aS)(+)-a-metilfenilalanint 800 ml vízmentes metanolban szuszpendálunk, és keverés közben addig vezetünk be gáznemű hidrogénkloridot, amíg az oldat nem telítődik. Ezt az oldatot 2,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot jéghideg káliumkarbonát-oldat és metilénklorid között rázassál minél gyorsabban eloszlatjuk, és a vizes fázist még 2 ízben metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos fázisoknak konyhasóoldattal való mosása, és nátriumszulfát fölött való megszárítása után a metilénkloridot rotációs bepárlóban 50°-on eltávolítjuk, és a viszszamaradó sárga olajat nagyvákuumban ledesztilláljuk. A (aS)-a-metilfenilalanin-metilészter 0,01 torr nyomás alatt 73—74°-on desztillál át, n20 D = i,5U5, |. a ]20 D = + 5; 7° ( C = 2, etanolban). d) (3S,8aS)-3-Benzil-l,4-dioxo-3-metiloktahidropirrolofl,2-a]pirazin. 81 g (2S)-N-benziloxikarbonilprolint 200 ml vízmentes éterben oldunk, 20°-on hozzáadjuk 63 g (aS)-a-metilfe-' nilalanin-metilészternek 100 ml vízmentes éterrel készült oldatát, és hűtés közben 10—15°-on erősen keverve hozzácsepegtetjük 84 g diciklohexilkarbodiimidnek 200 ml vízmentes éterrel készült oldatát. A keletkezett szuszpenziót előbb 2 óra hosszat 10—15°-on továbbkeverjük, majd éjjelen át állni hagyjuk. Ezután a kivált diciklohexilkarbamidot szűrőre visszük, vízmentes éterrel mossuk, és az egyesített éteres oldatokat sorban hideg híg foszforsavval, vízzel, káliumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat még 2 ízben éterrel mossuk, az egyesített éteres oldatokat megszánjuk, és az étert elűzzük, mire nyers (2S,aS)-l-(benzilkarbonil)-N-(a-metil~a-jmetoxi-karbonil)-fenetil-2-pirrolidinkarbonsavamid válik ki halványsárga vizskózus olaj alakjában. Ebből a nyerstermékből 141 g-ot feloldunk 1,1 liter jégecetben, és 20°-on 40 g palládium-aktívszén-katalizátor jelenlétében időnkénti evakuálás közben (a hidrogénezés során keletkező széndioxid eltávolítására) katalitikusan hidrogénezünk. 4 óra alatt 5,5 liter hidrogén elnyelése után a reakció befejeződik. A katalizátort kiszűrjük, és a jégecetet nagyrészt rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A (2S,aS)-N-(a-metil-<x-metoxikarbonil)-fenetil-2-pirrolidinkarbonsavamidból álló maradékot metilénkloridban felvisszük, nátriumhidrogénkarbonátoldattal kirázzuk, vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk, mire sárga olajat kapunk. A (2S,aS)-N-(a-metil-a-metoxikarbonil)-fenetil-2-pirrolidinkarbonsavamidnak (3S,8aS)-3--benzil-l,4-dioxo-3-metil-öktahidropirrolo[l,2--ajpirazinná való ciklizálására a nyerstermékhez 2 ml jégecetet adunk, és vákuumban egy óra hosszat 120°-on hevítjük. A (3S,8aS)-3-benzil-1,4-dioxo-3-metiloktahidropirrolo [1,2-a] pirazín már kb. 45 perc elteltével kezd kikristályosodni. Ezt a nyersterméket etilacetát és izopro-5 piléter elegyéből átkristályosítva tovább tisztítjuk, és így 159—161°~on olvadó finom tűket kapunk. Az anyaglúgból további (3S,8aS)-3--benzil-1,4-dioxo-3-metiloktahidropirrolo [1,2-a]pirazint nyerhetünk. Ez az első frakcióval való JQ egyesítés után etilacetátból és izopropiléterből ismét átkristályosítva 160—162°-on olvadó tiszta laktámot szolgáltat. Egy etilacetátból és izopropiléterből még kétszer- átkristályosított minta 161—162°-on olvad. <[a]20 D = —30,4° (c = 15 1,5 vízben, ía]20 D = —42,8° (c = 2, etanolban.) e) (3S,8aS,aS)-2-(a-Etoxikarbonil-a-benziloxipropionil)-3-benzil-l,4-dioxo-3-metiloktahidropirrolo[l,2-a]pirazin. 40 g (3S,8aS)-3-benzil-l,4-2o -dioxo-3-metiloktahidropirrolo[l,2-a]pirazint 25 ml vízmentes dioxán és 16 ml vízmentes piradin elegyével keverünk, és 10°-ra hűtjük. 10 perc alatt keverés közben 10°-on hozzácsepegtetünk 46 g S(+)-2-metil-2-benziloxi-malonsav-25 klorid-monoetilésztert, és előbb 1 óra hosszat 20°-on, majd 4 óra hosszat 60°-on keverjük. A feldolgozásra a reakciókeveréket 10°-ra hűtjük, és fölös jéghideg híg foszforsavat csepegtetünk hozzá. Közvetlenül ezután 3 ízben éterrel extí0 raháljuk, az éteres egyesített oldatokat sorban vízzel, tömény nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, az éteres oldatokat nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és az oldószert elűzzük. A kristályos maradékot di, izopropiléterből átkristályosítva (3S,8aS,ctS)-2~ -(a-etoxikarbonil-a-benziloxipropionil)-3-benzil-1,4-dioxo-3-metiloktahidropirrolo [1,2-a] pirazint kapunk 117—119° olvadásponttal; az anyaglúgból még azonos olvadáspontú további anyagot nyerhetünk. Egy metilénklorid és diizopropüéter elegyéből 2 ízben átkristályosított minta 118—119°-on olvad, színtelen hosszúkás prizmáik alakjában. I[!«]20 D = + 141° (c==l, etanolban). 45 f) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Etoxikarboni!.-5-benzil-2,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin. 61 g (3S,-8aS,aS)-2-(a-etoxikarbonil-ct-benziloxipropionil)~ go -3-benzil-l,4-dioxo-3-metiloktahidropirrolo[l,2--a]pirazint 450 ml jégeeet és 200 ml víz elegyében oldva 40 g előhidrógénezett palládiumaktívszén-katalizátor jelenlétében 20°-on és közönséges nyomáson hidrogénezünk. 2,9 liter hidrogén felvétele után a reakció befejeződik. Feldolgozására leszűrjük a katalizátorról, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etilacetátban felvesszük, 10%-os káliumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, híg nátriumkloridoldattal mossuk, és az oldószert vákuumban elűzzük. A kristályos maradékból etilacetát és izopropiléter elegyéből való átkristályosítás után (2R,5S,-10aS,10bS)-2-etoxikarbonil-5-benzil-2,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo[3,2-65 -a]pirrolo[2,l-c]pirazint kapunk 115—117° olva-31
