157314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirazolidin-származékok előállítására

157314 történő tisztítás után 178—182 C°-on olvadó kristályos terméket kapunk. 9. példa: a) 4 g, az 1. példa szerint előállított terméket 16 ml száraz piridinhez adunk, és az elegybe keverés közben 1,6 ml ecetsavanhídridet mérünk be. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben a kiindulási anyag feloldódik. Az elegyet vákuumban 60 C°-on szárazra pároljuk, a maradékhoz 6 ml absz. etanolt adunk, és a kapott elegyet ismét szárazra pároljuk. A kapott kristályos terméket . kismennyiségű absz, alkoholból átkristályosítjuk, a piridin nyomait és a melléktermékeket száraz éteres mosássál távolítjuk el. 3,6 g. 1,2--difenil-4-n-butil^5-íaoetoxi-i5-trimetilammonioetoxi-zí3

-pirazolidin-3-enolátot kapunk, op.: 125—127 C°. b) 4 g, a fenti módon előállított 5-hidroxi- vegyületből hasonló eljárással a következő származékokat állítjuk elő: propionát, ap.: 93—95 C° (reakció hőmérséklete: 25 C°) butirát, op.: 40—45 C° ((reakció hőmérséklete: 30 C°) palmitát, nem desztillálható olaj (reakció hőmérséklete: 100 C°) A palmitát-vegyület előállítása során felszabaduló palmitinsavat a következőképpen távolítjuk el: a nyers terméket etilaoetátban oldjuk, az oldatot 1 n lúggal extraháljuk, az etilacetátos réteget semlegesre mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. c) Az a) pontban leírt eljáráshoz hasonló módon az 5-hidroxi-vegyületet száraz piridinben, 0 C°-on monoklóreoetsavval .reagáltatjuk. A kapott 5-klóracetoxi-származékot folyékony ammóniába öntjük, s így a halogénatomot NH2 csoportra cseréljük. Az eljárás során képződött ammóniumkloridot és az ammóniát bepárlás útján eltávolítjuk, és a végterméket etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 83%. 10- példa: 1 g l,2-di-p-metoxifenil-4-n-butil^5-hidroxi-5-trimetilammonioetoxi-zl3

-pirazolidin-3-enolát, 0,64 g fenilecetsavanhidrid és 5 ml piridin elegyét 3 órán át 100 C°-on melegítjük. A piridint vákuumban lepároljuk, az olajos maradékot etilacetátban oldjuk, az etilacetátos oldatot vízzel és 1 n lúgoldattal mossuk, s így a fenilecetsav nyo,mait eltávolítjuk. A kapott oldatot mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. Termékként 1,26 g fenilecetsavésztert kapunk, nem desztillálható, a forrpont alatt bomló olaj alakjában. 11. példa: Tabletták előállítása A komponenseket granuláljuk, gondosan elegyítjük, majd 20 mm átmérőjű tablettákká préseljük. 35 50 Tablettánként „A" vegyület ÍO'O mg Kalcium'foszfát 50 mg Mikrocellulóz 50 mg Burgonyakeményítő 35 mg Talkum 3,5 mg 10 A komponenseket 20 mesh lyukbőségű szitán granuláljuk. Ezután tablettánként 1,5 mg magnéziumsztearátot adunk a granulátumhoz, és az anyagokat 1 pericig keverődobban e le-15 gyítjük. A kapott elegyet 9 mm átmérőjű konkáv tablettákká préseljük. A kapott tablettákat saválló réteggel vonjuk be. A bevonást a következőképpen végezzük: 240 g oellulózaoetátf tálát ot 1760 g 1 : 1 arányú 20 etilacetát : izopropanol elegyben oldunk, és az elegyhez 24 g triacetint adunk. A tablettákat drazsirozó üstbe töltjük, és a nedvesítéshez szükséges mennyiségű fenti oldatot öntünk a tablettákra. Az oldószer eltávolítása után az 25 USP XVII követelményeinek saválló bevonattal ellátott tablettákat kapunk. A tablettákat ezután szokásos módon vékony zselatin és cukorréteggel vonjuk be. 30 Kúpok előállítása. A következő összetételű kúpokat állítjuk elő: 200 mg „A" vegyület 1,6 g Witepsol kúp-alapanyag Az „A" vegyületet finoman elporítjuk, szitáljuk, és vákuumban 6 órán át 60 C°-on szárítjuk. A kúp-alapanyagot 50—60 C°-on víz-40 fürdőn megolvasztjuk, és gondosan hozzákeverjük a hatóanyagot. A masszát ezután kolloid malomban homogenizáljuk, keverjük, és a kúpöntés hőmérsékletére hűtjük. 45 Ampullás készítmények 1 ampulla a következő összetételű, liofilizált anyagot tartalmazza: „A" vegyület EDTA Mannit Nátriumklorid 100 mg 1 mg 5 mg 2 mg g5

A fenti anyagokból dózisegységenként 0,3 ml térfogatú vizes injekciós oldatot készítünk-Az oldatot aszeptikus körülmények között baktériumszűrőn szűrjük, a szűr letet aszeptikus körülmények között ampullákba- töltjük és liogO filizáljuk. Az ampullákat vákuumkamrában zárjuk le, még mielőtt a levegő bejuthatna az ampullákba. A liofilizált készítményt tartalmazó ampullákat legalább 1 ml, injekciós célokra alkalmas vizet tartalmazó ampullákkal együtt 65 hozzuk forgalomba. A liofilizált készítményből 4