157314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirazolidin-származékok előállítására
157314 3 4 nalk. A vegyületek ezen túlmenően kitűnő stabilitást mutatnak. Az eljárás során felhasznált kiindulási anyagokat a megfelelő ismert pirazolidin-származékokból állíthatjuk elő az enol-forma éteresítése útján. Így pl. a 3-metiléíert K. M. Hammond és mtsai (J. Chem. Soc. 1957, I. 1062— 67) módszerével úgy állíthatjuk elő, hogy a pirazolidin-származék éteres oldatát diazometánnal reagáltatjuk. Az észterek és aminoalkoholak reakciója során a komponenseket elegyítjük, és az elegyet kívánt esetben melegítjük. A reakcióelegy bepáriása után általában kristályos végterméket kapunk, amelyet pl. szerves oldószerből átkristályosítva tisztíthatunk. Ezekben az (I) általános képletű vegyületekben R5 hidrogénatomot jelent. Azt találtuk továbbá, hogy az utóbbi vegyületek az 5-<ös helyzetben szokásos módszerekkel észteresíthetők és éteresíthetők. Az észterfcépzést pl. savanhidriddel végezhetjük piridin jelenlétében, észterképzőszerként azonban szerves bázisok, előnyösen tercier aminők, pltrimetilamin vagy trietilamin jelenlétében savkloridokat is felhasználhatunk. Az eljárás során pl. halogénatommal és/vagy oxo-esoporttal helyettesített karbonsavakból származó savanhidrideket alkalmazhatunk. Ha az észterképzést 1—6 szénatomos, rövidszénláncú zsírsavak anhidridjeivel végezzük, kitűnő hozammal kapjuk a kívánt termékeket. A 4-es helyzetben 1—6 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített l,2-difenil-3,5-dioxo-pirazolidin-3-metiléter-száirmazékok és dimetiiaminoetanol reak-ciótermékei különösen kedvező tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezekben az (I) általános képletű termékekben Rj, R2 és R3 metil-csoportot, R4 rövidszénláncú alkiil-csoportot, R5 hidrogénatomot, Arj és Ar 2 fenilcsoportot jelent, X jelentése oxigénatom, és n jelentése 2. Az említett vegyületek közül a 4-es helyzetben n-butil-csoportot homdozó származék (a továbbiakban „A" vegyület) hatását hasonlítottuk össze az l,2-difenil-3,; 5-dioxo-4-helyettesített pirazolidin-származékok közé tartozó, (II) általános képletű fenilbutazon (a továbbiakban: „B" vegyület) hatásával. A két vegyület vízoldhatósága meglepő különbséget mutat (az oldhatóságot 100 ml vízben mértük): A 30 g 20 C° B <70 mg 22,5 C° Patkányokon meghatározott LD50 értékalapján az „A" vegyület lényegesen kevésbé toxikus a „B" vegyületnél. A vegyületek antiflogisztikus hatását a következő farmakológiai vizsgálatokban hasonlítottuk össze: 1- Sarjadaganat-vizsgálat R. P. Dorfman (Methods in Hormone Research, II. kötet, 359—60 oldal, 1962) módszerével. A módszer ázerint a vegyületek kötőszövetképződést gátló hatását mérjük. Gátló hatás: . Dózis A B 50 mg/kg 12%, O 2. Carrageenin légzsák-vizsgálat A. Boris és R. H. Stevenson módszerével [Arch. Int. Pharmacodyn. 153, 205 !(1965)]. A módszer szerint a vegyületek váladékképződésgátló hatását vizsgáljuk. A következő táblázatban a gátlást %-o.s értékekben adjuk meg. Váladékképződésgátló hatás: Dózis A B 12,5 mg/kg 44% 24% 25 mg/kg. 73%. 46% 5 mg/kg-os dózis beadása esetén a váladék össz-hemoglobintartalmában az „A" vegyület 89%-os, míg a „B" vegyület 52%-os gátlást okozott. Az (I) általános képletű vegyületek R1; R 2 és R3 szubsztituensei halogén-, hidroxil- vagy amino-szubsztituenseket is hordozhatnak. R2 és R3 továbbá a közbezárt nitrogénatommal együtt heterociklikus csoportot, pl. pirrolidin-, pirazolidin-, morfolin-, tiomorfólin-, piperidin-, piperazin-, pirimidiri-, imidazolidm-, bxazolidinvagy tiazolidin-gyűrűből származtatható gyököt is képezhet. R4 jelentése pl. a következő lehet: metil-, etil-, propil-, butil-, ciklopentil-, eiklohexil-, benzil-, fénil-, y-fenilpropil-, a-feniletil-, pifenilbenzil-, p^metoxibenzil-, piperonil-csoport, R—S—Cn H 2n -csoport, iahol R heterociklikus gyököt jelent és n jelentése 2, 3 vagy 4; legföljebb 10 szénatomot tartalmazó, a láncban heteroatommal megszakított szénhidrogén-csoport; hidroxi-, karboxi- vagy oxo-csoporttal helyettesített alifás szénhidrogén-csoport, alifás aeil-csoport, monociklikus heterociklikus csoporttal helyettesített metil- vagy etil-csoport. Az (I) és (III) általános képletű vegyületek 1 és 2 helyzetében elhelyezkedő fenil-csoportok pl. alkil-, alkoxi-, halogén-, alkilmerkapto-, aciloxi-, acilamino-, hidroxi-, karbamii-, karboxi-, trifluormetil- vagy aralkil-helyettesítőket hordozhatnak. Ari és Ar2 közül az egyik csoport alkil- vagy eikloalkil-gyököt, pl. 1—10 szénatomos alkil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoportot is jelenthet. Az (I) általános képletű vegyületek erős antiflogisztikus és analgetikus hatásuk következtében az ember- és állatgyógyászatban gyógyszerként .alkalmazhatók. A vegyületek beadását és reszorpcióját nagymértékben megkönynyíti az a körülmény, hogy az új vegyületek igen jól oldódnak vizes oldatokban. A folyadékokat enterális, parenterális, helyi vagy rektális alkalmazásra megfelelő, egy vagy több, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Z
