157270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4, 1, 5-benzoxadiazocinok előállítására
11 157270 12 Az éteres réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az •oldószert ledesztilláljuk és a maradékot kloroform-hexán elegyből kristályosítjuk. A termék 18,1 g (75%) , 2'-acetil-l 2 l -lbrómaoet!anilid, op.: 84—66 C°. 25 g (98 millimól) 2-acetil-24>rómiaoe!tanilid és 16 g (98 millimól) N-íiidroxiftálimid 250 ml, 30 ml trietilamint tartalmazó tetrahidrofuránnal képezett elegyét 1 1/4 órán keresztül keverjük és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A képződő maradékot szűréssel elválasztjuk és vízzel keverjük. A vízben oldhatatlan anyag (11,2 g) 183—185 C°-on olvad. A terméket kloroforim-Jhexán elegyből átkristályosítva tiszta 2'-adeitil-2-ftálimidoxiacetanilidet kapunk. Op.: 185—186 C°. A tetrahidrofurános szűrlethez vizet adunk, majd a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk; ily módon további nyers 177—181 C°-on olvadó 2'-acetil-2-ftálimidoxiacetanilidet kapunk. Ezen .anyag kloroform-hexán elegyből történő átkristáiyosítása után tiszta terméket nyerünk. (15,3 g.) 25 g (74 millimól) 2'-acetil-2-ftálimidoxiaaetanilid 400 ml alkohol 'és 400 ml kloroform elegyével (mely 8,5 g hidrazinhddrátot és 8,5 ml vizet tartalmaz) képezett oldatát 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A képződő csapadékot leszűrjük. A szűrlethez vizet'adunk és vákuumiban bepároljuk. A kristályos 103—106 C°-on olvadó terméket (9,5 g, 62%) szűréssel elválasztjuk és metilénklorid-íhexán 'elegyből átkristályosítjuk. A termék 105—-106 C°on olvadó tiszta 2%acetil^2-aminoxiaceta:riilid. 9. példa: 5 g (15 millimól) N-(2-amino-5-klórdifenilmetitón)-aminoxiecetsaivas etilészter (szin-izomer) és 2,9 g (15 millimól) p-toluoLszulfonsav-monohidrát 250 ml xilolban képezett oldatát 20 órán át keverjük és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A xilölt vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot metilénklorid és víz között megosztjuk. A szerves réteget nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot meleg benzollal eldörzsöljük, az oldhatatlan anyag eltávolítása céljából leszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot a további oldhatatlan anyag eltávolítása céljából etilaeetáittal eldörzsöljük. Az etilacetát ledesztiliálása után kapott maradókot mfetilénkloridban oldjuk, és az oldatot raagnéziumiszilikátigél oszlopán átvezetjük. Éteres eluálás után 8-klór~l,3^dihidro-6-fenil-2H-4,l,5--benzoxadiazocin-2~ont kapunk, mely benzolos átkristályosítás után 198—200 C°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 24,7 g (0,1 mól) 2-amino-5-kló;ribeinzofeno!n-szin-oxim 500 ml etanollal ós 36 ml 2,79 n mletanolos nátriummetilát-oldattal képezett oldatához 16,7 g (0,1 mól) etübróimacetátot adunk. . A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban Ms térfogatra bepároljuk. A maradékot metilénlkloridban oldjuk, vízzel mossuk, nátriumszüMát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 5 benzolban oldjuik és az oldatot alumíniumoxid oszlopon átvezetjük. A benzolos eluátumot szárazra pároljuk és cik'lohexános kristályosítás után 13 g 67—72 C°-o>n olvadó nyers N-(2-amino-i5-klórdifenilmetilén)^aminoxiecetsavas etil-10 észtert (szin-izomer) kapunk. Hexános átkristályosítás után a tiszta termék 82—84 C°-on olvadó színtelen tűkristályait kapjuk. 50 10. példa: 15 A 2-aminoxi-2'-ben:2íoil-4'-kl'ó.rpiropioanilidből -az 1. példában ismertetett módszerrel 8-klór-1,3-dihidro~3-metil-6-fenil-2H-4,l ,5-ibenzoxadiazoein^2-ont állítunk elő, mely metilériklo'rl-20 dos és hexános kristályosítás után 170—172 C°-on olvad. Kitermelés: 51%. \ A kiindulási anyagot a következőiképpen állíthatjuk elő: 25 28 millimól 2'-benzoil-2-foró:m-4'-klór-propionanilid szin-oxim, 28 ml N-hidroxiftálLmid, 60 ml tetralhidrofurán és 8,6 ml trietilamin oldatát 75 percen át keverjük és vásszafolyaltó hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakeióelegy 30 lehűlése után a trietilannn-lhidrobromidot szűrés útján elválasztjuk. A szűrletet hexánnal elegyítjük, mikoris a kristályosodás megkezdődik. A kiváló terméket leszűrjük; a kapott termék 164—166 C°-on olvadó 2'-benzoil-4'„5 -klór-(2'-ftá ! limi»döxi)-N-propionandlid. Kitermelés: 85%. 0,2 mól 2'-benzoil-4'4dőr-2~(ftálimidoxi)-propionanilid 900 ml kloroform és 900 ml etanol elegylével (mely 21 g hidrazinhidrátot és 21 ml vizet tarttalmaz) képezett oldatát 16 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. A kiváló gélszerű ftáMdrazid-csapadékot leszűrjük, a szűrlethez vizet adunk, majd a kloroform és az etanol eltávolítása céljából vákuumban bepároljuk. A csapadékot leszűrjük; a termék 2-45 -aminioxi-2'-ibenzoil-4'-ikló:r , propi.ananilid (82%), mély etilacetátos átkristályosítás után 104—106 C°-on olvad. 11. példa': Alábbi összetételű, parenterals adagolásra alkalmas gyógyászati készítményt állítunk elő: pro ml. 55 8-klór-l,3-ddhidro-6-fenil-2H-4,l,5--benzoxadiazocin-2-on 0,5 mg propilénglikol 0,4 ml benzilalkohol (benzaldehidtől mentes) 0,015 ml 95%-os etanol 0,10 ml 60 nátriumbenzoát 48,8 mg benzoesav 1,2 mg injekciós célokra alkalmas víz q.s. 1,0 ml 10 000 ml készítmény előállítása a következő-65 képpen történik: 6
