157256. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenilecetsavak és észtereik előállítására
19 157256 20 a) 1000 g hatóanyagot, pl. 2-[p-(l-pirril)-fenil]-vajsavat 550 g tejcukorral és 292 g burgonyákeményítővel összekeverünk, a keveréket 8 g zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán keresztül szemcsésítjük. Megszárítás után a szemcsés anyaghoz még 60 g burgonyakeményítőt, 60 g talkumot, 10 g magnéziumsztearátot és 20 g nagydiszperzitású sziliciumdioxidot keverünk és ezt a keveréket 10 000 db, egyenkint 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagtartalmú tablettává sajtoljuk; a tabletták kívánt esetben osztóhoironnyal is elláthatók, finomabb adagolás megkönnyítése céljából. b) 200 g hatóanyagot, pl. 2-[pj ,(l-pirril)-fenil]-vajsavat 16 g kukoricakeményítővel és 6 g nagydiszperzitású kovasavval alaposan, összekeverünk. A keveréket 2 g sztearinsav, 6 g aoetiloellulóz és 6 g sztearin kb. 70 ml izopropilalkohollal készített oldatával megnedvesítjük, majd egy III finomságú (az V. Svájci Gyógyszerkönyv szerint) szitán átnyomva szemcsésítjük. A szemcsés anyagot kb. 14 óra hoszä'zat szárítjuk, majd egy III—Illa szitán átverjük. Ezután 16 g kukoricakeményítőt, 16 g talkumot és 2 g magnéziumsztearátot keverünk hozzá és 1000 db drazésmaggá sajtoljuk. Ezeket azután egy 53,35 g cukor, 2 g lakk, 7,5 g arabmézga, 0,15 g színezék, 2 g nagydiszperzitású kovasav és 25 g talkum hozzáadásával készített koncentrált sziruppal bevonjuk és megszűri tjük. Az így kapott drazsék egyenkénti húlya 360 mg, hatóanyagtartalma 200 mg. c) 50.0 g 2-[p-(l-pirril)-fenil]-propionsavat 232 ml n-nátriumhidroxiddldat és 50>0 ml kiforralt, pirogénmentes víz elegyében oldunk és az oldatot ugyanilyen vízzel 2000 ml térfogatra töltjük fel. Az oldatot azután szűrjük, 1000 db 2 ml-es ampullába töltjük és sterilizáljuk. Egy 2 ml-es ampulla 50 mg 2-[p-(l-pirril)-fenil]-propionsavat tartalmaz nátriumsó alakjában hatóanyagként. d) 50 g [2-(l-pirril)-fenil]-vajsavat alaposan összekeverünk 1950 g finoman szétdörzsölt végbélkúp-alapanyaggal (pl. kakaóvajjal), majd a keveréket megolvasztjuk. A keverés útján homogén alakban tartott olvadékból 1000 db, 2;0 g egyenkénti súlyú végbélkúpot öntünk; ezek egyenkénti hatóanyagtartalma 50 mg. e) 60,0 g polioxietilénszorbitán-monosztearátot, 30,0 g s'zoírbitán-monosztearátot, 150,0 g paraffinolajat és 120,0 g sztearilal'koholt összeolvasztunk egymással, az olvadékhoz 50,0 g [p-i(l-pirril)-fenil]-eoets:av.at adunk finoman porított alakban, majd a keveréket 590 ml, előzetesen 40 C° hőmérsékletre felmelegített vízben emulgáijuk. Az emulziót szobaihőíbkra való lehűlésig keverjük, majd tubusokba töltjük. Az (I) általános képletű vegyületek előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmiképpen sincsen, ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: 179 g (1 mól) 2-(p^aminofenil}-vajsavat (Fourneau, Sanduleisco, Bulletin de la Société Chimique de France 4, 452) és 132 g (1 mól) 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt 200 ml jégecetben 30 percig forralunk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet olajfürdőben, kezdetben 12 mm Hg-oszlop nyomás alatt, majd ezt követően nagyvákuumban desztilláljuk. A 0,5— 1 jnm Hg-oszlop nyomás alatt 180—200° hőmérsékleten átmenő frakció nyers 2-[p-<(l-pirril)-tfenil]~vajsavból áll és már a desztilláció folyamán kikristályosodik, op. 105—1'10°. 600 ml 1 : 1 arányú benzol-JCiMohexá:n elegyből aktívszenes derítéssel végzett átkristálycsítás és a kristályok 110 ml ugyanilyen összetételű oldószereleggyel történő mosása, majd 15 óra hoszszat 0,5 mm Hg-oszlop nyomás alatt 50° hőmérsékleten történő szárítás után kapjuk a tiszta 2-[p-(l-pirrii)-fenil]-vajsavat, amely 112— 113°-on olvad és Ehrlich-rsagenssel (p-dimetilamino-benzaldehid) közvetlenül pozitív reakciót ad. A fent leírthoz hasonló módon állítható elő p-amino-hidratropasav (racem, vö. F. Nerdel, H. Pawlowski, Chem. Ber. 87, 217—220, 1954) ekvimolekuláris mennyiségű 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal való reagáltatása útján a p-(l-pirril)-hidratropasav is. amely 166—168°-on olvad. Ha az első bekezdésben leírthoz: hasonló módon 2-(p-ammo| fenil)-vajsavat ekvimoieikuláris mennyiségű 2,, 5-dimetoxi-3-meti i l-tetrahid;rofuránnal reagáltatunk, akkor 2-[p--(3-metil-l-pirril)-fenil]-vajsava:t kapunk, amely 138—139°-on olvad. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 2,5-dimetoxi-3-metil-tetraihidrofurán 760 mm Hg-oszlop nyomás alatt 157—158°-on forr, nlr ' D = 1,4169; előállítása oly módon történik, hogy 3-metil-furánt a Glauson-Raas, Limbo-rg és Dietrich (Acta Chem. Scand. 6, 545, 1952) által a megfelelő 2-metil-vegyületre vonatkozólag leírthoz hasonló módon 2,5-dimetoxi-3-metil-2,5-dihidrofuránná (fp.76o 171—172°, n K D = = 1,4358) alakítunk át és ez utóbbit a 2,5-dimetoxi-2-:metil-tetrahidrofurán előállítási módjához (vö. Clauson-Klass, Elming, Acta Chem. Scand. 6, 867. 1952) hasonló módon redukáljuk. A 2-(p-aminO'fenil)-valeriánsav ekvimolekuláris mennyiségű 2,5-dimetoxi-tetrahidrafuránnal való reagáltatása útján '(ugyancsak a -fent leírthoz hasonló- módon) a 103—109°-an olvadó 2-[p-(l-pirri])-fenil]-valeriánsavat kapjuk. 2. példa: 30,2 g (0,20 mól) p-aminoíenil-eceisavat (vö. Radziszewski, Ber. 2, 209: Bedson, J. Chem. Soc 37, 92) és 26,4 g (0,20 mól) 2,5-dimetoxi-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
