157256. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenilecetsavak és észtereik előállítására

17 157256 18 találmány szerinti eljárás során az optikailag aktív .(+) és •(—) alakok raeemátjáként kapjuk, amennyiben kiindulóanyag'ként nem optikailag aktív vegyületet alkalmaztunk. Ezek a racemátok önmagukban ismert eljárásokkal bonthatók szét az optikailag aktív enantiomérekre. Így pl. az (I) általános képletű racem szabad karbonsavakból optikailag aktív szerves báziokkal, mint pl. (-r-)-a-feniletilaminnal vagy (—)-cHfeniletilaminnal — '(+)- ill. <(—)-a-metil-benzilaminnal — továbbá cinkonidinnel, cinkoninnal vagy brucinnel valamely szerves oldószerben vagy vízben reagáltatva, diasztereomér spórát képezünk és ebből a nehezebben oldódó alakot, adott esetben az oldat Ibetöményítése és/vagy lehűtése után, leválasztjuk. Szerves oldószerként olyan oldószert választunk, amelyben a két enantiomér só lehetőleg nagy oldhatóság-különbséget mutat és így lehetőséghez képest jó hatásfokkal történhet a szétválasztás, sőt adott esetben az alkolmazott optikailag aktív bázis mennyisége fél mól-ekvivalensre is csökkenthető. A sóképzést pl. rövidszénláncú alkanolban, mint etanolban vagy izopropanolban, továbbá acetonban vagy dioxánban, esetleg az említett vagy más oldószerek elegyeiben folytathatjuk le. A vegyületek optikailag aktív alakjai farmakológiai tulajdonságaik szempontjából számottevő különbségeket is mutathatnak, így pl. a (-f-)^24p-(:l-p:irril)-fenil]-vajsav eresebb fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatást mutat, mint a (—)-2-(p-i(l-pirTil)-fenil]-vajsav. Az (I) általános képletnek megfelelő karbonsavak kívánt esetben előállítható sóinak példaként a nátrium-, kálium-,, litium-, magnézium-, kalcium- és ammóniumsök, valamint az etilaminnal, trietilaminnal, 2-aminoetanollal, 2,2'-imino-dietanollal, 2-dimetilamino-etanollal, 2--dietilamino-etanollal, etiléndiaminnal, benzilaminnal, prokainnal, pirrolidinnel, piperidinnal, morfolinnal, 1-etilpiperidinnel és 2-piperidino-etanollal, valamint a bázisos ioncserélőkkel képezett sók említhetők. Az (I) általános képletnek megfelelő új vegyületek, valamint az e képlet alá eső karbonsavak sói, amint ezt fentebb már említettük, orális, rektális vagy parenterális úton kerülhetnek gyógyászati alkalmazásra. A hatóanyagok napi adagjai felnőtt betegek esetében 50 mg és 3000 mg között változhatnak. Az egyes adagolási egységek, mint drazsék, tabletták, végbélkúpok vagy ampullák, hatóanyagként előnyösen 10—500 mg mennyis-égben tartalmazhatják az (I) általános képletű vegyületet ill. az (I) általános képletű karbonsav valamely gyógyszerészetileg alkalmazható szervetlen vagy szerves bázissal képezett sóját. Az olyan vegyületeik esetében, amelyek (I) általános képletében R[ hidrogénatomtól különböző helyettesítőt képvisel, valamint a megfelelő sók esetében hatóanyagként akár a racemát, akár valamely optikailag aktív enantiomér alkalmazható. Orális alkalmazásra szolgáló adagolási egységek hatóanyagtartaima előnyösen 10% és 90% (között lehet. Az ilyen adagolási egységek előállítása céljából a hatóanyagot pl. valamely szilárd por alakú vivőanyaggal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mannittal, keményítőfélékkel, mint burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá lamináriaporral, citrusvelőporral, oellulózszármazákokkal vagy zselatinnal kombináljuk, adott esetben símítószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolök hozzáadásával és e keverékből tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. Ez utóbbiakat azután pl. tömény cukoroldatokkal vonhatjuk be, amelyebhez még pl. arabmézgát, talkumot és/vagy titándioxidot is adhatunk; a bevonásra alkalmazható valamely illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakk is. Az ilyen bevonóanyagokhoz színezékeket is adhatunik, pl. a különböző hatóanyagmennyiségek megjelölésére. További orális adagolási egységekként egymásba tolható zselatinkapszulák vagy valamely lágyítószert, mint glicerint tartalmazó zárt lágy zselatinkapszulák alkalmazhatók. Az elŐbbieik a hatóanyagot előnyösen szemcsézett alakban tartalmazhatják, valamely símítószerrel, mint talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal, mint nátriummetabiszulfittál (Na2S20s) vagy aszkorbinsavval kombinált alakban. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamely erre alkalmas folyadékban, mint folyékony polietilénglikolban oldott vagy szuszpendált állapotban lehet, adott esetben itt is alkalmazhatunk stabilizátorokat. Rektális alkalmazásra szolgáló adagolási egységekként pl. végbéllkúpok jöhetnek tekintetbe, amelyek a hatóanyagot valamely természetes vagy szintetikus triglicerid (pl. kakóvaj), polietilénglikol vagy valamely alkalmas hosszabbláncú zsíralkohol felhasználásával készült végbélkúp-alapmasszában tartalmazhatják; készíthetünk ilyen célra rektális zselatirakapszulákat is, amelyek a hatóanyagot polietilénglikolokkal kombinálva tartalmazzák. A parenterális, különösen intramuszkuláris vagy intravénás beadás céljaira szolgáló, ampullázott oldatok az (I) általános képletű vegyületet előnyösen 0,5—5% koncentrációban tartalmazhatják vizes oldat vagy a szokásos oldásközvetítő és/vagy emulgáló anyagokkal, valamint adott esetben stabilizálószerekkel készített vizes diszperzió, vagy pedig az (I) általános képletű karbonsav valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható, vízben oldható sójának vizes oldata alakjában. További parenterális alkalmazásra szolgáló készítmények lehetnek még a szokásos segédanyagokkal készített tinfctúrák, valamint perkutan alkalmazásra szolgáló kenőcsök is. A különböző gyógyszer-alakok elkészítési módját közelebbről az alábbi előírások szemléltetik: ' 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9