157214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenilizotiazol penicillinek előállítására
29 157214 30 jük, majd 10%-os sósavval 2,0 pH^értékre beállítjuk. Az etilacetátos fázist leválasztjuk, a vizes ifázist pedig két részletben 50—50 ml etilacetáttal extraháljiuk. Az egyesített etilacetátos kivonatokat két részletben 50—50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és 40 C° alatti hőmérsékleten 100 ml össztérfogatra betöményítjük. A sűrítményt 4 ml 35%os SEH oldattal kezeljük, amikoris nátrium 6--[3^(m^aminofenil)H5-metilizotiazol-4-karboxiamidoppenicillinátot nyerünk. A terméket szűréssel összegyűjtjük, etilaicetáttal mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. Hozam: 1,38 g (40%). Olvadáspont 25—30 C° (bomlik). 'mS 1760, 1655, 1600, 1400 cm-i. ;-ma°x 250 m« (e 10,500). Analízis: ;(C19 H 19 :N40 4 S 2 Na • 5H2 0) Számított: C: 41,95%, H: 5,37%, N: 10,30%. Talált: C: 41,34%, 41,10%, H: 4,65%, 4,65%, N: 8,89%, 8,99o/0 . A kapott penicillin minimális inhibitor koncentrációja kb. 1,6—3,1 mcg/iml koncentrációértéken S. aureus Smith és kb. 6,3 mcg/ml koncentrációértaken pedig a benzüpeinicillfcHrezisztens S. aureus' Bx—1633—2-vel szemben mutatkozik. A termék CD50 értéke egéren végzett kísérletekben, intramuszíkulárls adagolásnál 35 „mgm/kg S. aureus Smith és kb. 140 mgm/kg S. aureus Bx—1633^-2 esetében. A termék híg savas oldatokban rendkívül stabilisnak bizonyul. Felezési (ideje 37 C°-on és 2,0 pH-értéken 5 áfánál hosszabb. •12. példa: Nátrium 6-(3-m-klórfenil-5-metilizotiazol-4--karboxamido)^pemcillinát (VI. képletű vegyület). Az előbbiekhez hasonló módon 3-m-klárfenil-5-metillizotiazol~4-karbonsavat (olvadáspontja 147—148 C°) állítunk elő, amelyet savkloridjává átalakítunk. (Forrpont 137—139 C° 0,6 Bgmm nyomáson). A savkloridot 'ezt követően 6^aminopenicillánsavval reagáltatjuk, amikoris natrium 6-(3-m-klárfenü-6-metüizotáazol-4-karboxamido)-penicillÍ!nátöt kapunk, •amelynek olvadáspontja 213,-218 C° (bomlik). Analízis: (CigH^CINsOíSaNa• 1 1/2 H2 0) Számított: C: 45,55%, H: 4,25%, N: 8,39%. Talált: C: 45,37%, 45,47%, H: 4,33%, 4,22%, N: 8,46%, 8,66%. A kapott penicillin minimális inhibitor koncentrációja in vitno kb. 0,2—0,4 mcg/ml koncentrációéritaken S. aureus Smith és kb. 0,3 mcg/ml koncentrációértéken pedig a benzilpenicillinrezisztens S. aureus Bx—1633—2-vel szemben mutatkozik. A termék híg savas oldatokban rendkívül állandónak bizonyul, felezési ideje 37 C°-on és 2,0 pH-értéken kb. 4,9 óra. 5 13. példa: Kalium 6H(5-metil-3-fenilizotiazol-4-kairboxamido-penicillinát 10 0,01 mól 1. példa szerinti módon előállított 5-metil-3-1 fenilizotiazol-4-ikarbons,avat 20 ml dimetilfarmarnid és 35 ml metilénkloirid elegyében feloldunk. Az oldatot —5 C°-ra lehűtjük. 15 Az oldathoz 0,01 mól klárszénsavas etilésztert adunk, amikoris az elegy hőmérséklete —1 C°ra emelkedik. A reakoióelegyet hűtjük és —5 C°on keverésben tartjuk. A keverés után —2 C°-oin 0,01 mól 6-aminopenicillánsav 25 ml me-20 tilénklonidban képzett oldatát és 0,02 mól trietilamiint adunk egyszerre az előző .reakciókeverékhez. Az elegy hőmérséklete 0 C°-ra emelkedik és néhány percig széndioxid fejlődés észlelhető. A iraaíkcióelegyet —5 C°-on 40 percig 25 keverésben tartjuk. A metilénkloridot csökkentett nyomáson 35 C°^on ledesztilláljuk, ia képződött keveréket 200 ml vízmentes éterrel hígítjuk, majd szűrjük. Ezután .2 g kismennyiségű etilaoetátban feloldott ikálium-2-etilhexanoátot S0 adunk a szűrlethez, amikoris fehér kristályos csapadék válik ki. A csapadékot szűréssel öszszegyűjtjük, 50 ml vízben feloldjuk, kénsavval 1,8 pH-értékre megsavanyítjuk. A vizes oldatot 2 ml-es ételadagokkal extraháljuk. Extrakció 35 után a vizes oldatot inátriumhidrogénkairboinát felhasználásával 4,0 ' pH-értékre állítjuk be, szűrjük, majd négy részletben 20—20 ml hideg etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat vízmentes nátriumszulfát felett szárít-40 juk, majd kálim-2-atilhexanoáttal a terméket lecsapjuk. A kivált kálium 6-(5-meitil-3-fenilizo:tóazol-4-karboxamido)-penicillánsava't szűréssel összegyűjtjük, végül foszforpentoxid felett szárítjuk. A termék olvadáspontja 180—190 C° 45 (bomlás közben). A fenti leírásban a (találmány szerinti eljárás egyes kiviteli változatait iszemléltetés céljából soroltuk fel, azonban szakember számára kézenfekvő az, hogy számos más eljárási vál-50 tozat is alkalmazható anélkül, hogy az alapvető találmányi gondolattól eltérnénk. A találmány oltalmi körébe tartoznak a (III) általános képletű értékes, új közbenső térmé-O 55 || kék, amelyekben Z —CN, —C—NH2 vagy O —C—OH-csoport, R1 hidrogénatom, klór vagy 60 trifluoirmetil-csoport, R2 hidrogén, klór, trifluormetil-osoport, fluor, mctilszulfonil-, nitro-, rövidszénláncú alkil-csoport, vagy rövidszénláncú alkoxi^csopart, míg iR3 rövidszénláncú alkil-csopoirt. A fenti közbenső vegyületek elő-65 nyös kiviteli változatát a (IV) képletű vegyü-15
