157214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenilizotiazol penicillinek előállítására
27 157214 28 „folyadék 1780 cm -1. Nátrium 6-[3-(2,4-diklorfenil)-5-metilizotiaz'Ol-4-karboxamidoppenicillinát (L IV) 0,86 g (0,004 mól) 6-aminopenicülánsav, 1,0 g (0,012 mól) nátriumhidrogénkarfoonát, 40 ml víz és 25 ml aceton kevert elegyéhez. 1,1 g (0,0036 mól) 3-(2,4-dMórfeml)-5-metilizotiazol-4-ka^bonilklarid 15 ml vízmentes acetonban képzett oldatát csepegtetjük 5 C°-on. A reakciókeveiréket 5 C°-on további egy óra hosszat keverésben tartjuk, majd két részletben 100— 100 ml éterrel mossuk, 100 ml etilacetáttal fedjük, végül 5 C°-ori 10%-os sósav felhasználásával 2,0 pH-értékre beállítjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig két részletben 40—40 ml ettilaoétáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos kivonatokat kétszer 20—20 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. A szűrletet 40 C° alatti hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk. A sűrítményt 1,7 ml 35%-os SEH oldattal kezeljük, végül 100 ml n-hexán hozzáadásával (nátrium 6-{3-<2,4-diiklórifenil)-5-m.etilizótiazol-4-ikarboxamido]-pemcillinátot kapunk, amelyet szűréssel összegyűjtünk. A terméket vákuumban foszf orpentoxid felett szárítjuk. Hozam.: 1,64 g (89%), olvadáspont 170—175 C° (bomlik). •*ma°x 258 m« (e 9,400). Analízis: (C19 H 16 Cl2,N30 4 S 2 Na) Számított: C: 44,89%, H: 3,17%, N: 8,27%. Talált; C: 46,14%, 46,28%, H: 4,06%, 4,14%, N: 7,23%, 7,02%. A példában előállított penicillin minimális inhibitor koncentrációja in vitro 0,4 meg/ml koncentráűióértékan S. aureus Smith és kb. 0,8 mcg/ml konoentrációértéken a benailpenicillinrezisztens S. aureus Bx—1633—2 ellen mutatkozik. A termék CD50 értéke egéren intramuszkuláris injekciós, adagolás esetén 12 mgm/kg S. aureus Smith és kb. 50 mgm/kg S. aureus Bx—1633—2 esetében. A vizsgált penicillin híg savakban 'rendkívül állandónak bizonyult, felezési ideje 37 C°-on és 2,0 pH érteiken kb. 4,2 óra. 11.példa: Ebben a példában szereplő eljárást az M reakcióvázlaton szemléltetjük. 3-i(mHaminofel nil)^5-metilizotiazol-4-fca:rbonsav (M I) 1 g (0,0038 mól) 5-metil-3-(m-nitrofenil)-izoti.azol-4-karfoonsavat (lásd 7. példa) 20 ml 28%os ammóniumbidroxidban • feloldunk. 'Az 'oldathoz keverés közben részletekben 10 g (0,036 mól) vas(II)-szullfát-hep:tahidrátot adunk 60—70 C°-om. IA iraakciókeveiráket 70 C°-on 1 óna hosz-5 szat keverésben tartjuk, majd Dicalite bevonatos szűrőanyagon szűrjük, a szűrőlepényt pedig háromszor 10 rruVes adagokban forró vízzel mossuk. Az egyesített szűrleteket és mosóvizeket a felesleges ammónia eltávolítása céljából 10 bepároljuk. A kapott sűrítmény pH-értékét 10 %^os sósavval 3,0-ra állítjuk be, amikoris 3-(m^aminofeníil)-5-metilizot!iazol-4-karbonisavat nyerünk, amelyet metanolból átkristályosítunk. Hoziam: 0,74 g -(83%). Olvadáspont 312 C°. 15 „Nujol 1 KOn icon /.„„£!.„„ „Ä»T\ 1 Ann TMTM—1 20 max 1580—1520 (széles sáv), 1400 cm" "max (£ 11,400) A„'^„ vizes nátóumhidrogéhkarbonát 217 m» Analízis: (CnH^NjOaS) Számított: C: 56,39%, H: 4,30%, N: 11,96%. Talált: . C: 56,91%, 56,88%, H: 4,57%, 4,13%, 25 N: 11,91%, 11,92%.. 3-(m-aminoíenil)-5-mietilizo! tiazol-4-,kiafbonilklorid (M II) s0 1,92 g (0,082 mól) 3-(m-aminofenil)-5-metilizotiazol-4-ikanbonsavat, 2,6 g (0,0125 mól) foszfarpentaklaridot és 20 ml vízmentes benzolt 50 C°-ion 20 percig hevítünk, amikoris az anyagkeverék oldatba megy. Az 'oldószert csökkentett 35 nyomáson ledesztilláljuk, a kapott olajat 5 ml toluolban .feloldjuk és ismét csökkentett nyomáson bepároljűk/ a foszforoxiklorid eltávolítása céljából. Ezt a műveletet többször megismételjük, majd aktívszenes kezelést alkalmazunk, 40 amiikoris félszilárd terméket nyerünk. A kapott 3-(m^amiinofenil)-5-metilizatiazol-4-ka!rbanilklorid-hidirogénkloríid további tisztítás nélkül a következő reakció során felhasználható. Hozam: 2,2 g (93%). 45 <Zaáé * 1760 cm-i. Nátrium 6-i[3-(m^aminofenil)-5-metilizotiazol-50 -4-karboxamido]-penicillinát (M III) 1,8 g (0,0083 mól) 6-iaminopenicilliánsav, 2,8 g (0,033 mól) nátriumhidrogénkarbonát, 50 ml víz és 30 ml aceton keverékéhez 2,2 g (0,0076 55 mól) 3-(ni-(arnii nofenil)-<5-m.etil-4-karbonilklorid 20 ml vízmentes acetonban képzett oldatát csepegtetjük keverés közben 5 C°-on. A reakciókeveréket 15 C°-on 15 percig keverésben tartjuk, majd kétszer 100—100 ml éterrel mossuk, 60 10%-os sósavval 4,0 pH-értékre beállítjuk. Ekkor sárgásbarna csapadék válik ki, amely szabad 64(3^n-aminafeml)-5-mietiMzotiazol-4-karboxamidoj-penicillánsavat tartalmaz. (vmax 1780, 1720 (sh), 1650, 1520 cm-1 .) A kiivált csapadékot 65 leszűrjük. A szűrletet 100 ml etilacetáttal fed-14
