157214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenilizotiazol penicillinek előállítására
157214 25 26 riumszulfát felett szárítjuk. A szűrlethez 5 ml 35%-*s SEH-t adunk, majd csökkentett nyomáson 40 C° alatti hőmérsékleten, betöményítjük. A kivált nátrium 6^(3-p-metox!Ífeml^5-me~ tiuzotiiazol-é-ka^boxami^-penáciliinátot szűrés- 5 sei összegyűjtjük, etilacetáttal mossuk, majd vákuumiban foszíorpentoxid felett .szárítjuk. Hozam,: 2,6 g i(52%). Olvadáspont 160—165 C°. »mai 1780, 1655, 1610, 1400 cnr *TM 278 m« (e 12,900). Analízis: {CaoHaoNgOsS^Na) Számított: C: 51,16%, H: 4,29%, N: 8,95%. Talált: C: 50,90%, 50,90%, H: 4,70%, 4,70%, N: 7,91%, 8,12%. A fent kapott penicillin miinimális inhibitor koncentrációja in vitro kb. 0,4 imcg/ml koneent^ rációérbéken, S. aureus Smith és kb, 0,8 mcg/ml koncentráciáértéken a benzilpedicülin-reziísztens S. .aureus Bx—1633—2 -ellen mutatkozik. A termék CD50 értéke egéren intnamuszkulánis injekciós adagolás esetén kb. 30 mgm/kg S. aureus Smith -és kb. 150 mgm/kg S aureus Bx— —1633—2 esetében. A vizsgált pernoillín híg savakban rendkívül áliiandónak bizonyult, felezési ideje 37 C°-on és 2,0 pH-értéken kb. 4 óra. 10. példa: Ebben a példában közölt eljárást az L reakcióvázlaton szemléltetjük. 3j (2,4^diklórfeml)-4-iCÍánH5-mietilizot l iazol (L I) 10 15 20 25 30 35 40 A 8. példában előállított 3-o^klórfenil-4-cián-5-'metilizotiazölt p-klór-, o-íklór-, poliklór- (beleértve 2,4-ddklór) és klórazatlan származékok- 45 ból nyertük. A visszamaradó nem kristályosodó anyagát kiinduló anyagként használjuk fel a 2,4j diklcHMszárma2ék előállítása során. 3 g antimontriklomd, 13,9 g nem kristályosodó maradék keverékét 120—130 C° közötti hőmérsék- 50 létre hevítjük, majd a keverékhez 5 óra hosszat száraz klórgáz láramot vezetünk. A reakciokeveréket 50 ml kloroformban feloldjuk, majd a kloroform oldatot fokozatosan 20 ml 10%-os sósavval, 30 ml vízzel, végül 20 ml 5%-os nátri- 55 umlhidirögénikarbonát oldattal mossuk, A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk, A maradékot forró ligroinban feloldjuk, majd aktív szénnél kezeljük. A forró szűrletet szo- 60 bahőmérsékleten állni hagyjuk, amiikoris 2,9 g nyerstermék kiválik. Ligroinbol való átkristá-^ lyosítás után csaknem tiszta 3^(2,4Tidiklórfenil)-4-cián-5Hmetilizotiazolt kapunk, amelyét a QhG vizsgálati adagok igazolnak (SE—30, 230 C°, 65 He 40 ml/perc, visszatartási idő 3,9 perc.) Hozam: 2,0 g, olvadáspont: 107—110 C°. Ä 2260 cm-i. Am£? 258,5 mw ,(e 10,400). NMR (100 Me, OCl4-ben, ref. TMS): x (ppm) 7,19 (s,5—1CH3), 2,57 (s, fenilgyűrűn protonok). Analízis: (CUH 6 C1 2 ,N2S) Számított: C: 49,08%, H: 2,25%, N: 10,41%. Tálált: C: 49,29%, 48,79%, H: 2,02%, 1,98%, N: 9,99%, 9,99%. 3^(2,4-diklórifeniil)-5-metilzotiazal-4-kiairbonsav (L II) 1,66 g (0,006 mól) 3-<2,4^diklórfeml)-4-cián-5--metilizotiazol és 30 ml koncentrált kénsav keverékét 4 óra hosszat vízfürdőn 80 C°-on melegítjük. A íreakiciókeveréket lehűtjük, majd 0—5 C°-'on keverés köziben 0,72 g (0,104 mól) nátriiumnitrit 3 ml vízben képzett oldatát adjuk hozzá. A beadagolás után a keverékeit szobahőmérsékleten 1/2 óra hosszat, majd 70 C°-on szintén 1/2 óra hosszat keverésben tartjuk, végül 100 g őrölt jégre öntjük. A kivált termieket szűrjük, vízzel mossuk, végül 50 ml 2%-os vizes nátriumihidrogiénkarbonát oldatban feloldjuk. Az oldatlanul .maradt anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 10%-os sósavval m'egsavamyítjuk, lamikoris 3-(2,4~diMórferail)-5-metilizotiazol-4^karbonsavat nyerünk, amelyet 1:2 arányú víz-etanol elegyből átkristályosítunk. Hozam: 1,36 g (76%). Olvadáspont: 178—179 C°. <älOl 1670cm-i. 2m2c H 255 m« (s 8,800). Analízis: (Cn H 7 01 2 N0 2 S) Számított: C: 45,85%, H: 2,45%, N: 4,86%. Talált: C: 45,52%, 45,40%, H: 2,55%, 2,57%, N: 4,91%, 4,8J0%. 3H(2,4-diklárfenil)-5-metiMzotiazol-4-kairbonilklorid .(L III) , 1,1 g (0,0038 mól) 3-(2,4-cüklórfenil)w5-metilizotíazal-4-ikairboinHav és 3 ml tionilklorid keverékét vízfürdőn 80 C°-«n félóra hosszat melegítjük. A tionilklorid feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék olajat 10 ml vízmentes benzolban oldjuk és aktív szénnel kezeljük. A szűrletet csökikentett nyomáson bepároljuk, lamikoris viszkózus olajat nyerünk. A kapott 3-(2,4-dilklárfenil-5-metilizotiazol-4-^karboinilklaridot a következő műveletben további tisztítás nélkül használjuk fel. Hozam; 1,1 g (94%). 13
