157115. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
3 157115 4 -karbonitrilek — mint már közöltük — új vegyületek, melyek 5-fenil-5H-l,4-benzodiazepin-4-oxidokból a reakció-séma, a) lépése szerint állíthatók elő. Az (I) képletű vegyületek ismert anyagok, ill. ismert vegyületekkel analógok és az ismert kiindulási anyagok előállításával analóg módon könnyeri készíthetők. Az (I) képletű 5-fenil-5H-l ,4-benzodiazepin-4-oxidokat egyszerűen alkálicianidos (pl. nátriumcianid, káliumcianid és hasonlók) kezeléssel alakítjuk a (II) képletű új karbonitrilekké. A (II) képletű karbonitrileket a reakcióelegyből a feles mennyiségű bázis valamely savval történő semlegesítése és la termiek szokásiojs módszerekkel végrehajtott elválasztása '(pl. szűrés, bepáriás) útjain nyerhetjük kii. A iraalkdiót célszerűéin tóért szerves oldószer jelenlétében hajítjuk végre. E célra előnyösen olyan ialdás.zeneket lalkialmiazhatunk, melyekben a tiianiiid-trelagiens oldódik (pl. ikis szénatomszáimú laUkotnolok, miint metanol, etanol és hasonlók). A raafcciát célszerűen alacsonyabb hőmérsékletai, előnyösen 0 C° és szöbahőmérséklet közötti hőfokon (végezhetjük el, bár kívánt esetben 50 C°Jig terjedő vlagy ennél magasabb hőmérsékleten is dolgozhatunk. A (II) képletű új karbonitrileket alkálival történő kezeléssel a megfelelő (III) képletű 2-aminobenzodiazepinekké alakíthatjuk. A reakciót bármely szokásos bázissal elvégezhetjük, azonban előnyösen erős bázisokat (pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid és hasonlók) alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen vízzel elegyedő szerves oldószer (pl. valamely alkanol, mint metanol, etanol és hasonlók) jelenlétében és előnyösen magasabb hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérséklet és ä iréakcáóelegy visszaíolyatási hőmérséklete közötti hőfokon hajthatjuk végre. A (III) iképldtű .2-aminobenzodiaziepiine!ket a szokásos módszerekkel pl. valamely alkánkarbonsavanhidrides (mint ecetsavanhidrides) kezeléssel könnyen acilezhetjük, mikoris a megfelelő (IV) képletű N^acilamino-származékokhoz jutunk. E vegyületeket a szokásos módon alkilezhetjük (pl. valamely alkilhalogeniddel történő kezeléssel), mikoris az ismert (V) képletű benzodiazepinekhez jutunk, melyeket oxidáció és hidrolízis útján ismert módon gyógyászatilag értékes (VI) képletű benzodiazepin-N-oxidokká alakíthatunk. A (III), (IV) és (VI) képletű bsnzodiiazepiin-származékok gyógyászatilag értékes vegyületek, melyek ismert szedatív, izomrelaxáns és antikonvulzív szerek. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példa: 13,5 g (50 milllimól) 7-klór-5-fenil-5H-l,4-benzodiazepin-4-oxid és 100 ml metanol elegyét jégfürdőben lehűtjük. A lehűtött elegyhez 2,5 g (51 millimól) nátriumcianidot adunk. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd 3 ml ecetsavval elegyítjük. További 30 perces keverés után a csapadékot összegyűjtjük, és metanollal mossuk. Az ily módon kapott 9,3 g (66%) 7-klór-5-feniHH-5 -l,4-benzodiazepin-3-karbonitril-205—208 C°-on olvad. Metanolos átkristályosítás után 211—213 C°-on olvadó sötétvörös prizmákat kapunk. 2,8 g (10 milllimól) 7-Mór-5-'fetíil-lH-l,4-ben-10 zodiazepin-3-karbonitril és 50 ml metanol elefíyéhez visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 3 ml 3 n nátronlúgot adunk. 25 perc múlva további 6 ml 3 n nátronlúggal elegyítjük és a melegítést 35 percen át 15 folytatjuk. A reakcióelegyet ezután hűtőszekrényben egy éjjelen 'át állni hagyjuk, ós a kiváló terméket (op.: 238—247 C°, bomlás köziben) elválasztjuk. Vizes meitaniolból és acetonból töntónő átkrlistályosLtás után 236—240 C°-on 20 olvadó 1,8 g (65%) 2-amino-7-klór-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepint kapunk (a termék a vegyület hiteles mintájával olvadáspontdepressziót nem mutat). 1,7 g (6,3 millimól) (2-.amino-7-klór-5-fiand,l-3H-l,4-benzodiazepSn 10 ml piridinnel 25 képezett szuszpenziójához 10 ml ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet rövid ideig a teljes oldódás bekövetkeztéig keverjük, majd szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk, és vákuumban bepároljuk. A kristályos csapadékot elválasztjuk és éterrel mossuk, mikoris 193—197 C°-on bomlás közben olvadó 1,5 g (75%) 2-acetamido-7-klór-5-fenil-3H-l,4-henzodiazepint kapunk. A termék étilacetátos átkristályosítás után 200— 204 C°-on bomlás közben olvadó színtelen tűket képez. 35 1,5 g (4,8 millimól) 2^acetamido-7-klór-5-fenil-3H-Hl,4-benzodiiazepin — 50 ml diMetálformamiddal képezett oldatához — melyet 20 ml benzolról történő desztillációval szárítottunk — 365 40 mg (kb. 7,6 millimól) 50%-os olajos nátriumhidrid-diszperziót adunk. Az elegyet 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,5 ml (kb. 8 millimól) metiljodiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd 200 ml jeges 45 vízzel hígítjuk és 3X100 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktokat egyesítjük, 2X100 ml vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. A metilénklorid vákuumban való eltávolítása után kapott maradé-50 kot 250 ml vízzel hígítjuk és 250 ml ciklohexánnal extraháljuk. A ciklohexánt vákuumban eltávolítjuk, majd a kapott maradékot (2,1 g) vákuumban hexán-éter elegyből kristályosítjuk. Az ily módon kapott 0,25 g (16%) 7-klór-2-N-55 -xnietiliaaatamil do)-5^fen l il-3HMl ,4-Jbenzodiiazepin 140—150 C0 -JO!n olvad. Kétszeili (.áűjatt szén jelenlétében) átkristályosítás után az olvadáspont 155—160 C°-ra emelkedik (a termék a vegyület 160—164 C°-on olvadó hiteles mintájával olva-60 dáspont-depressziót nem mutat). Az infravörös spektrum és a vékonyrétegkromatogramm a hiteles mintáéval megegyezik. 3,35 g ecetsavanhidridet 0,75 ml 90%-os hid-65 rogénperoxid-oldat és egy csepp tömény kénsav 2
