157115. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 157115 Bejelentés napja: 1967. XII. 15. (HO—1060) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Amerikai Egyesült Államoík-lbeli elsőbbsége: 1966. XII. 15. (601.838) Közzététel napja: 1969. IX. 22. Megjeleni: 1970. VIII. 25. Nemzetközi osztályozás: C 07 d2 Feltalálók: Field George Francis vegyész, West Caldwell, N. J., Sterohach Leo Henryk vegyész, Upper Montclair, N. J., Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: F. Hoffmann-La Boche & CO. Aktiengesellschaft, Basel, Svájc Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására Találmányunk tárgya új eljárás benzodiazepin-származékok előállítására, éspedig különösen eljárás benzodiazepin-4-oxidak 2-amino-benzodiazepinekké történő átalakítására. A J. Org. Chem. 26, 4488—4497 (1961) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint valamely helyettesített 2-metil-4-fenil-kinazolin-4-oxidot átrendeződéssel (gyűrűtágítással) 2-amino-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxiddá alakítják. Melléktermékként azonban a megfelelő kinazolin-3--oxid képződik és ez a körülmény a kívánt termék kitermelését rontja és izolálását megnehezíti. Ezenkívül a kinäzolin-3-oxidok keletkezését a kinazolin-gyűrű 6-vagy 7-helyzetében elhelyezkedő aLkil-helyettesítők nagy mértékben megkönnyítik és ezáltal a kívánt benzodiazepin-4-oxidok előállítása körülményessé válik. Amennyiben a 2-amino-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxidokat izolálják és tisztítják, e vegyületeket foszfortrikloriddal történő dezoxigenezéssel a megfelelő 2-amino-benzodiazepinekké alakítják. Találmányunk alapja az a meglepő felismerés, hogy 3-cián-benzodiazepinek — melyek valamely banzioidiaziepiin-4-ioxid 'és affikáliifémcianid reakciójával állíthatók elő — átrendezéssel 2--amino-benzodiazepinekké alakíthatók. Az átrendeződés komplex mechanizmus ' szerint játszódik le, melynél azonban az egyes részlépések szimultán zajlanak le és így az eljárás gyorsan és könnyen elvégezhető. A találmányunk tárgyát képező eljárás további jelentős előnye, hogy nemkívánatos melléktermékek képződésé-5 hez" vezető mellék-reakciók nem lépnek fel. A találmányunk tárgyát képező eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí és R2 jelentése 10 hidrogénatom, halogénatom, trifluormetil-, cián- vagy nitro-csoport) alkálival kezelünk. Az •ly módon kapott (III) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí és R2 jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon (VI) álta-15 lános képletű vegyületté alakíthatjuk (mely képletben Rí és R2 jelentése a fent megadott és~ R4 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport). A találmányunk szerinti eljárást a képletoldalon feltüntetett reakció-séma mutatja be (mely 2Q képletekben Rí, R2 és R4 jelentése a fent megadott és R3 jelentése kis szénatomszámú alkilfenil- vagy benzil-gyök). Amennyiben Rí hidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy a szubsztituens előnyösen a benzodia-25 zepin-gyűrű 7-helyzetéhez kapcsolódik. A találmányunk tárgyát képező eljárás a (II) képletű új közbenső termékek "(III) képletű 2--amino-5-f enil-3H-l ,4-benzodiazepinekké történő átrendeződése — ez a reakció-séma b) lépése. 30 A (II) képletű 5-fenil-lH-l,4-benzodiazépin-3-157115