157094. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(helyettesített-aminoalkil)-2-alkoxi-5-halogén-benzamidok előállítására

3 157094 4 gáltatjuk, és a képződött benzamidból foszforoxidkloriddal vizet vonunk el. Ilyen módon a megfelelő 2-alkoxi-4-amino-5-halogén-benzonitrilt kapjuk. Az I általános képletű benzonitrileket savas katalizátor, így sósav jelenlétében egy II általános képletű alkohollal kezeljük; sósav helyett egyéb halogénhidrogénsavak, valamint aromás szulfonsavak, sőt bórtrifluorid is felhasználhatók. A reakció inert oldószerben, így pl. dioxánban megy végbe. A II általános képletű alkohol egyúttal oldószerül is szolgálhat. A reakciót szo^ bahőmérsékleten vagy hűtés mellett folytatjuk le. A 2-alkoxi-5-halogén-benzimidinsavak alkilésztereinek II általános képletű így kapott sóit azután egy, IV általános képletű primer arninnal kezeljük. Így V általános képletű N-szubsztituált-2-alkoxi-5-halogén-benzimidineket kapunk. A képletekben a szubsztituensek jelentése a fenti. A reakció oldószer nélkül vagy oldószer jelenlétében megy végbe, azonban általában inert oldószert, így metanolt vagy etanolt használunk. A hőmérséklet lehet.szobahőmérséklet, de alkalmazhatunk melegítést is. Annak érdekében, hogy a 2-alkoxi-4-(aminovagy nitro)-5-halogén-benzamidinek fentebbi módon nyert monosóiból kiindulva disókat kapjunk, a monosókat átkristályosíthatjuk a kívánt savat, pl. halogénhidrogénsavat, kénsavat, salétromsavat, ecetsavat, bórtrifluoridot, aromás szulfonsavakat stb. tartalmazó oldószerből. A szabad bázisokat úgy kaphatjuk, hogy a monosókat lúgos oldatban oldjuk, majd a kapott terméket oldószerrel extraháljuk, és végül a kapott oldatot szárazra pároljuk. A 2-alkoxi-4-(amino- vagy nitro)-5-halogén-benzamidineknek megfelelő, VI általános képletű benzamidokat úgy kapjuk, hogy a benzamidinek mono- vagy disóit hidrolizáljük oldószer, így víz, metanol vagy etanol jelenlétében. Ezt a műveletet általában visszafolyató hűtőt alkalmazva végezzük. Az így kapott benzamidok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és érzéstelenítő, görcsoldó, nyugtató, fájdalomcsillapító és antiemetikus hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított N-terc.arninoalkil-2-alkoxi-5-halogén-benzamidokat úgy alakíthatjuk át érzéstelenítő, görcsoldó, nyugtató, fájdalomcsillapító és/vagy antiemetikus hatású gyógyászati készítményekké, hogy a vegyületeket önmagukban vagy egyéb hasonló gyógyászati készítménnyel együtt a gyógyszerkészítésben szokásos vivő-, töltő-, felületaktív-, ízesítő stb. anyagokkal kombinálva tabletta, pirula, kapszula, kúp, injekciós oldat, emulzió, szuszpenzió stb. alakjában, önmagában ismert módon gyógyszerré kiszereljük. Az I általános képletű 2-alkoxi-4-(amino vagy nitro)-5-halogén-benzonitrilek, a III. általános képletű 2-1

alkoxi-4-(amino vagy nitro)-5-halogén~ -benzimidinsavak alkilészterei és azok sói, valamint az V általános képletű N-szubsztituált-2--alkoxi-4-(amino vagy nitro)-5-halogén-benz-5 amidinek és azok sói új vegyületek, és előállítási eljárásuk szintén a találmány tárgyát képezi. A találmány szer'nti eljárás foganatosítására az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa N-(2-Dietilaiminoetil)-2-metoxi-4-nitro-5-klór-15 -benzamidin előállítása 1 g 2-metoxi-4-nitro-5-klór-benzonitril 25 ml abszolút metanollal készített, 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékletre hűtött oldatán vízmentes 20 sósavgázt vezetünk át mindaddig, amíg a termék súlya 18,2 g-ra nem növekedett. Ezután a reakcióelegyet hűtőszekrényben 24 órán át állni hagyjuk. Az oldhatatlan terméket szűrjük, és a szűredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A 25 kapott maradékot szűrjük, majd 20 ml vízmentes éterrel mossuk. Így 1,3 g 2-metoxi-4-nitro-5-klór-benzimidinsav-metilészter-klórhidrátot kapunk. Ezt a terméket oldjuk 16 ml abszolút metanolban, majd keverés közben, szobahőmér-30 sékleten hozzáadunk 4 ml metanolban oldott 0,6 g dietilaminoetilamint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk 15 órán keresztül, majd a metanolt vákuumban lehajtjuk, és a maradékot metanol és éter vízmentes sósavat tar-35 talmizó elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon 0,4 g (21,5%) N-(2-dietilaminoetil)-2-metoxi-4--nitro-5-klór-benzamidin-diklórhidrátot kapunk, 211—213 C° olvadásponttal (bomlás). 40 Elemzési eredmény: Számított, %: C 41,84, H 5,73, N 13,95, Cl 26,53; Talált, •>/„: C 41,31, H 5,70, N 13,73, Cl 26,15. 2. példa N-(2-Dimetilaminoetil)-2-metoxi-4-amino-5--klór-benzam' din előállítása 50 1 g 2-metoxi-4-amino-5-klór-benzonitril 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 20 ml abszolút metanollal készített, 0—5 C°-ra lehűtött oldatán sósavgázt bugyborékoltatunk át. amíg 55 az elegy súlya 32,2 g-ra nem növekszik. A reak-' cióelegyet hűtőszekrényben 24 órán át állni hagyjuk, az oldhatatlan terméket szűrjük, és a szűredéket csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot vízmentes éterrel felvesszük és 60 kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, majd éter és metanol- elegyéből ismét átkristályosítjuk. Ilyen módon 0,5 g 2-metoxi-4-amino-5-klór-benzimidinsav-metilészter-klórhidrátot kapunk, 232—234 C° olvadásponttal. Ezt a terméket 10 65 ml abszolút metanolban oldjuk, és szobahőmér-2