157061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-cikloalkilamino-oxazolinok előállítására

157061 tomer alakjukban is kiszerelhetjük, mint 2-cikloalkiliminooxazolidineket. R / T CH (CH2

)n ^CH—N=C i CH

2 / NH—CH2 / \o —CH, A cikloalkilgyürűben levő szubsztituensek száma és helyzete szerint ezen túlmenően több geometriai izomer léphet fel, amelyek azokban az esetekben, amikor szimmetria-tengely nem fektethető keresztül a cikloalkilgyűrűn, optikai izomerekké válnak. Ezeknek a különböző izomereknek a farmakológiai hatékonysága különbségeket mutathat mind minőségileg a hatékonyság módjában, mind a hatáserősség mértékében. Különbségek léphetnek fel a toxicitásban is. Térbelileg egységes, a cikloalkilgyökben alkilcsoporttal szubsztituált 2-cikloalkilaminooxazolinok előállítására célszerűen térbelileg egységes,, ill. messzemenően egységes, a gyűrűben alkilcsoporttal szúbsztituált cikloalkilaminokból indulunk ki, amelyeket a cikloalkilaminok előállítása során többnyire keletkező térbeli izomerek keverékeiből nyerünk ki ismert eljáráslépésekkel, így pl. frakcionált desztillációval, preparatív gázkromatográfiával vagy folyadék-folyadék-megosztással. Adott esetben a térbelileg egységes cikloalkilaminokat ezt követően önmagában ismert eljárással optikailag aktív izomerjeikké bonthatjuk. A 2-cikloalkilaminooxazolinok általában jól kristályosodó bázisokként keletkeznek, amelyek farmakológiailag alkalmazható szervetlen vagy szerves savakkal kristályos, többnyire jól oldódó sókká alakíthatók. A sósav mellett különösen alkalmasak a gyenge szervetlen vagy szerves savak, így a foszforsav,' ecetsav, tejsav, fumársav, borostyánkősav és borkősav. A. Izomer 2,6-dimetilciklohexilaminok előállítása Három izomer 2,6-dimetilciklohexilamin van (V, VI, VII képletek), amelyek közül a VII képletű vegyületet asszimmetrikus alakban racemátként kapjuk és optikai izomerekké bontható. Minden izomer két konformáció elegyeként fordulhat elő, amit itt nem veszünk figyelembe. Az izomerek elkülönítésére célszerűen a 2,6-dimetilciklohexilaminok 2,6-dimetilanilin katalitikus hidrálásá utján kapható eiegyéből indulunk ki, amelynek összetétele gázkromatográfiásán meghatározható. Az itt alkalmazott elegy 44% V képletű, 24% VI képletű és 32% VII képletű vegyületet tartalmazott. Az elegy, töltött kolonnán végzett gondos, frakcionált desztillációja előpárlat után a VI és VII képletű vegyületek további desztillációval szét nem választható elegyét adja. A mindhárom - izomert tartalmazó közbenső párlat után a VII képletű tiszta amin 30 Hgmm-en 76 C°-on desztillál át. A benzoil-származék olvadáspontja: 150 C°. A szerkezet az NMR-spektrumból tűnik 5 ki. Az V és VI képletű vegyületek elegye acetonnal a megfelelő ketiminek elegyéhez vezet, ami ellenáramú megosztás segítségével liigroin (dimetilszulfoxid) metanol rendszerben komponenseire bontható. Az elkülönített: ketiminek ezt köve-10 tő hidrolízise az V képletű (forwpazúza: 70 C°, a benzoil-származék olvadáspontja 186 C°) és a VI képletű bázisokat (forrpont30: 71 C°, a benzoilszármazék olvadáspontja 113 C°) adja. A szerkezet világosan az NMR-spektrumból tűnik ki. B. A VIII, IX és X képletű izomer 2,6-dietilciklohexilaminok előállítása Sztereokémiájukra az A pont alatt felsoroltak 20 megfelelően érvényesek. A 2,6-dietilciklohexilamin katalitikus hidrálásá útján kapott, gázkromatográfiás mérésekkel 43'% VIII képletű, 34% IX képletű és 23% X képletű vegyületből állónak talált'izomerelegyet az A példában leírt mó-25 don frakcionált desztillációval a VIII és IX képletű vegyületek elegyére és a tiszta X képletű bázisra (forrpont:j0: 110,5 C°) bontjuk. A X képletű vegyület benzoil-származékának olvadáspontja 138 C°. A fent megadott elegyből közvet-30 lenül, petroléter (metanol) víz rendszerben végzett ellenáramú megosztással nyerjük ki a VIII képletű (forrpont30: 107 C°, a benzoil-származék olvadáspontja 183 G°) és a IX képletű (forrpont 30: 108 C°, a benzoil-származék olvadás-55 pontja 62 C°) tiszta bázisokat. Mind a három amin szerkezete az NMR-spektrumokból tűnik ki. C. Imozer 2-metil-6-etilciklohexilaminok elő-40 állítása. Az A. és B. példákban leírt, szimmetrikusan szubsztituált 2,6-dialkilciklohexilaminokkaÍ ellentétben a 2-metil-6-etilciklohexilamin négy 45 sztereoizomer alakban (XI—XIV képletek) fordul elő, amelyek mind mint racemátok jelennek meg és nyolc optikailag aktív izomerré bonthatók. 50 A 2-metil-6-etilanilin katalitikus hidrálásakor mind a négy alak képződik. Az elegy gázkromatográfiás analízise az alábbi értékeket adta: 55 XI XII XIII XIV képletű vegyület 46'% képletű vegyület 17% képletű vegyület 22% képletű vegyület 15% Frakcionált desztillációval két frakciót nyerhe-60 tünk, amelyek mindig a XI és XII, valamint a XIII és XIV képletű vegyületek elegyei. Az első elegyet peíbroléter (metanol) víz elegyben végzett ellenáramú megosztással a XI és XII képletű vegyületekre bonthatjuk. XI képletű vegyület 65 forrpontja30: 88 C°, a benzoil-származék olva-