157048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4,5-(helyettesített)trifenil-3-cianoalkilpirrolok, -furánok és -tiofének előállítására

7 157048 8 tilacetamlidban, dimetilszulf oxidban, vagy 2,2--dimetil-4-karbinol-l ,3-dioxolánban. Hozzáadhatunk még az oldathoz oxidációt gátló szereket is. Más módon az oldatokat a fentemlített szerves oldószerekkel vagy ezek elegyeivel is elkészíthetjük. A beteg belegyezésével az oldathoz édesítő-, színező- és ízesítőszeréket is hozzáadhatunk. A perorális alkalmazásra szolgáló szuszpenziókat alkalmas módon vízzel és perorállisan elfogadható folyékony anyagokkal, így pl. etanol, glicerin, szorbit, propilénglikol és polietilénglikolok vizes oldatával készítjük el. A hatóanyagot a szuszpenziók -céljaira szokásos kis részecskenagyságú finom porrá törjük. A szuszpenziók oldható szuszpendálószereket is tartalmazhatnak, így karboximetilcelluloz-natriumot, metilcellulózt, acacia^gumit, tragantot, polivinilpirrolidont, polivinilalkoholt és hasonlókat. A szuszpenziókhoz csakúgy, mint az egyéb folyékony perorális készítményékhez hozzáadhatunk még konzerválószeréket, színezőanyagokat, cukrot vagy más édesítőszereket és aroma-anyagokat, hogy a gyógyszer tárolását és alkalmazását kényelmessé tegyük. A jelén találmány szerinti parenterális gyógyszeradagolási formák intramuszkuláris, szubkütán, intrartikuláris és intraburzális alkalmazásra készülnek és azok steril oldatok és szuszpenziók, továbbá steril injekciók alkalomszerű készítésére szolgáló steril porok lehetnek. A steril szuszpenziók és porok esetében célszerű, ha a hatóanyag szemcsenagysága finom, mégpedig körülbelül 10 /x vagy ennél kevesebb, előnyösen kisebb mint 1 /*. Az oldó vagy szuszpendáló folyadék lehet víz, valamilyen növényi olaj, szerves oldószer, így pl. glicerin, propilénglikol, folyékony polietilénglikol, dimetilszulfoxid, .N,N-dimetilaoetamid, 2,2-dimetil-4--karbinol-l,3-dioxolán, izopropil-mirisztát, Polysorbate 80, etanol, benzilalkohol, benzilbenzoát és hasonlók, vagy ezek alkalmas elegye. A steril injekcióikhoz szükséges steril porok előállítására az előnyös módszer a hatóanyag -és a hozzátett egyéb szükséges oldható anyag előzetesen sterilizált oldatának liofilizálásábói áll, így steril száraz terméket kapunk. Az injektálható szuszpenziókhoz szükséges porokat a megfelelő részecskenagyságú szükséges hozzátét anyagokkal összekeverjük, majd előnyösen valamilyen gázzal, pl. etilénoxiddal sterilizáljuk. A steril porból közvetlenül a felhasználás előtt a kívánt steril szuszpenziót elkészíthetjük. A 4,5-bisz(p^netoxifenil)-2-fenil-pirrol-3-aeetonitril napi adagja valamilyen gyógyszerészetileg és fiziológiailag elviselhető hordozóanyagban elosztva kb. 0,1—20 mg az állat testsúlyának minden kg-jára számolva. Hasonló adagolásban alkalmazhatjuk az egyéb I. képletű 2,4,5--trifenil-(v-agy helyettesített trifenil)-pinrol-, -furán- és tiofén-S-acetonitrileket is. A II. a. képlettel jellemezhető találmány szerinti kiindulási anyagok valamennyien fenil(vagy helyettesített fenil)- pirrolok, -furánok és -tiofének. Ezek közül a vegyületek közül sok ismert, míg a többieket a példákban leírt módon állíthatjuk elő. A találmány szerinti (1) jelű módszer meg-5 valósítása során valamely II. képletű trifenil(vagy helyettesített trifenil)^pirrolt dimetilaminnal és formaldehiddel vagy acetaldehiddel reagáltatunk valamilyen szerves oldószerben, mint pl. ecetsavban, propionsavban, tetrahidro-10 furánban vagy hasonlókban és így a megfelelő III. képletű 2,4,5-trifenil-3-dimetilaminometilvagy -etil-pinrolokat kapjuk. A reakcióelegyet általában rövid ideig (5—60 percig) 50—150 C° hőmérsékletre melegítjük. A kapott III. képletű 15 terméket a szokásos módszerekkel, így pl. extrakcióval nyerjük ki (a szennyezéseket vízben oldhatatlan oldószerekkel pl. éterrel, kloroformmal, metilénkloriddal és hasonlókkal extraháljuk) és a vízben oldható só formájában levő III. „n

képletű terméket azután meglúgosítjuk és'mint szabad amint valamilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, így pl. metilénkloriddal, éterrel, toluollal, benzollal és hasonlókkal extraháljuk. Az oldószer elpárologtatása után meg. kapjuk a terméket, amely „Skellysolve B" hexánokból, metanolból, etanolból és hasonlókból átkristályosítva tisztítható. Az így kapott III. képletű vegyületet azután metil jodiddal vagy metilbromiddal reagáltatjuk a megfelelő 2,4,5-trifenil-3-j[(dimetilamino)-alkil]-pirrolok metojodidjainak vagy metobromidjainak az előállítására. A III. képletű vegyületek így kapott metobromidjait vagy metojodidjait ezután feleslegben levő nátrium- vagy káliumcianiddal reagál-35 tatjuk. Ezt a reakciót előnyösen nátriumcianid feleslegével valamilyen oldószerben, így pl. dimetilformamidban 30 perc és 6 óra közötti idő alatt, előnyös módon a visszafolyatás hőmérsékletén valósítjuk meg. A terméket ezt kö-TM vetően elkülönítjük oly módon, hogy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és valamilyen vízzel nem elegyedő oldószerrel,' így pl. éterrel, metilénkloriddal, kloroformmal, „Skellysolve B"-vel (hexán-izomerek elegye), pentán-izomerek ele-, 45 gyével és hasonlókkal extraháljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott nyers I. képletű vegyületeket, melyekben X jelentése >N—Ro általában oldószerből, így acetonból, „Skellysolve B"-ből, metanolból és hasonlókból 50 végzett kristályosítással és átkristályosítással tisztítjuk. A második módszer szerint a II. a. képletű triaril-pirrolokat, -furánokat vagy -tioféneket 55 először valamilyen szerves oldószerben klórmetilezzük. Különösen alkalmas oldószerek erre a célra a kloroform, a metilénklorid, a széntetraklorid az etilénklorid és az egyéb klórozott szénhidrogének. Vizes formaldehid helyett szi-60 lárd paraformaldehidet is használhatunk a szükséges sztöchiometrikus mennyiséghez képest csekély feleslegben. A találmány előnyös kivitelezési módja értelmében a II. a. képletű kiindulási anyagokat kloroformban oldjuk, para-65 formaldehidet és valamilyen kataMzátort, így 4