157047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás A-gyűrűvel rendelkező, a 11-es és 17-es helyzetben helyettesített szteroid-származékok előállítására
157047 4 proptü-, butil-, etinil-, ivinil-, allil-, 2-metilallil-, propinil-, but-2-inil-, tófluorvinil- vagy trifluorpropinil-gyök. Az I kepletu vegyületek közül mint 'különösen előnyöseket, az alábbi származékokat említjük meg: 3,17^-jdiihidroxi-lil/3 j metoxi-17a-metil-ösztra-l,3,5i(l'0)Jtrién. E vegyület fontos uterotrop aktivitással rendelkezik, lamely az etinilösztradiol hatásánál 20'—25-ször, és a 3,17^-idihidroxi-17ia-m0tíl-ösz^a-l,3,5(l.O)-trién. hatásánál 40-szer erősebfo. E vegyület ugyanakkor 1 y/kg adagolási érték esetén hipokioleszterineimikus hatást mutat, és az etinilösztradiol hatásánál nagyobb peteérésgátló aktivitással rendelkezik; 3,17JS.-diihidroxi-ll^-)metoxi-17«-etinil-ösztra-l,3,5(l| 0)-tirién. E vegyület fontos osztagén hatással rendelkezik, amely az etinilösztradiolénál minit egy 20-szor nagyobb. Az I általános képletű vegyületek különösen a menstruáció' elmaradása, a fájd atommal járó menstruáció, az ismétlődő vetélések, a menstruáció előtti fájdalmak és a klimax kezelésében alkalmazhatók. E vegyületek orálisan, bőrön át, helyi alkalmazásban és rektálisian használhatók fél. A vegyületek injiciálihiató oldatokat és szuszpenziókat tartalmazó ampullák, sokféle felhasználásra alkalmas üvegcsék, implantációs .anyagok, tabletták, bevont tabletták, nyelv alatti tabletták, kapszulák, kúpok, itoj ésszerű felhasználási formák, kenőcsök és krémek formájában . hozhatók. A felhasználható adagolás a beadás módjától és a felhasznált tenméfctől függőéin felnőtteknél 5 y—3 img pro nap érték lehet. A gyógyászaltban felhasználható .készítmények, mint injicionálbiaitó oldatok és szuszpenziók, implantációs szerek:, tabletták, bevont tabletták, nyelv alatti tabletták, kapszulák, (kúpok, tojásszerű felhasználási formák, kenőcsök és krémek a szokásos módszerekkel állíthatók elő. Az I képletű vegyületek találmány szerinti előállítása az önmagáiban isimért, klasszikus módszerek segítségével történhet. így egy 3-ox.o-ll^-OB-13/3-jC-'.17a-R'-17,^hidroxi-gona^4,9-dién — ahol R' telített, 'helyettesített vagy helyettesítetlen szénhidrogén-cso- portot jeleint — A gyűrűjét hidrogénelvonó katalizátor segítségével végrehajtott izamerizálással a megfelelő 3,17^dihidroxil-íl/?-OB-13í^C-17a-R'igona-l,3,5(liO)-tiriién-vegyületté aromatizáljuk, amelyet adott esetiben észteresítőszerrel a megfelelő 3-észterré vagy 3,17-diészterré alakítunk; vagy enyhe éterkiépző szerrel a megfelelő 3-éfcarré alakítunk, amelyet adotlt esetben erélyes éterképző szer hatására a megfelelő 3,17-diéterré vagy észterképző szer hatására a megfelelő 3--éteir-17-észterré alakítunk; vagy egy 3-hidroxi-ll/?-OB-13^.-C-17-«>xo^gona-l,-3,5i(l€)-triént szerves fémivegyülettel kezelve — ahol a „szerves" szó jelenítése „R" — a megfelelő 3,17/ ?-.dihidroxi-ll i S-OB-13^-C-17a-RHgona l,3,5(10)-triénné alakítunk, amelyet adott eset-30 ben észterképző szerrel a megfelelő 3-észterré Vagy 3,17-diészterré alakítunk; vagy enyhe éterképző szerrel a megfelelő 3-éterré alakítunk, amelyet adott esetben erélyes éterképző szerrel a megfelelő 3,17-diéterré, vagy 5 észterképző szerrel a megfelelő 3-éter-17-észterré alakítunk. A találmány szerinti eljárást ezen kívül a következők jellemzik: 10 hidrogénelvonó katalizátorként palládiumhidroxidot használunk; észterképző szénként valamely 1—18 szénatomszámú szerves karbonsav aktív származékát — .mint a rrjepíelslő anhidridzt va.^y klo-15 ridöt — alke/maTTuk, én bá.ziku^ szierck, mint piridin vagy trietilamin, vagy alkálifémhidroxid jelenlétében dolgozunk; enyhe őterképző szerként 1—4 szénatomot tartalmazó a'lkilszulfátot használunk alkalikus 20 anyag, mint alkálifémihidroxid jelenlétében; erélyes éterképző szeriként 1—4 szénatomot tartalmazó alfcilhalogenidet használunk allkálifémhidrid jelenlétében; szerves fémvegyületként szerves magnézium-25 halogenidet vagy szerves lítiumvagyületet használunk — ahol a „szerves" szó jelentése a fenti és a halogéna'tom bróm, jód vagy klór lehet; szerves fémvegyületként alkálifémek mint nátrium vagy kálium acetilidjét alkalmazzuk; egy adott esetben képződött nta^alkinilszármazékot kívánt esetben platina- vagy palládium-alapú katalizátor jelenlétében végrehajtott hidrálássial a megfelelő lVa-alkenilszármazékká alakíthatunk. 35 Az 1—18 szénatomos szerves savgyökök alifás vagy cikloalifés, telített vagy telítetlen karbonsavakból vagy aromás vagy heterociklikus karbonsavakból (pl. hamgyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, valeriánsaiv, izovaleriánsav, trimetileoetsav, fcapronsav, y-trimeti'lpropionsav, önáhtsav, fcaprilslav, pelargonsav, kaprinsav, undecilsav, undécilénsav, laurinsav, mirisztinsav, palmitinsav, sztearinsav, olajsav, ; ciíklopentil-, ciklopropil-, ciklöbutil- és ciklo-45 hexil-kairbonisav, eiklopropílmetil-karbonsav, ciklobutllmetil-karbonsav, ciklopentiletilHkarbonsav, ciiklohexiletil-kairbonsav, ciklopentil-, ciklolhexil- vagy fenilecetsav vagy pnapionsav, benzo'ssav, fenoxialikánsavak mint fenoxiecet-5" sav, p-klórfeooxieeeitsav, 2,4-diiklórfenoxiecetsav, 4-terc.butil-fenoxiecetsav, 3-fenoxipropionsav, 4-femoxi-vajsav, fiurán-2-karbonsavak, 5--terc.butilfurán-2-k:airfoonsav, 5-hrónHfurán-.2--kiarbonsav, nikotinsavak, /?-fcetokarbonsavalk 55 mint aeetiieoetsav, propionileceteav vagy butirileaetsav) származtathatók. Az I általános képletű vegyületeik előállítása során" felhasznált kiindulási anyagok kívánt 60 esetben a 688 085 sz. belga szabadalomban a 699 393 sz. belga szabadalomban leírt eljárással állíthatók elő. A találmányt az alábbi példák szemléltetik, anélkül, hogy a találmányt ezekre korlátoz-65 nánk. 40 2
