157011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bórtartalmú heterociklikus vegyületek előállítására
3 157011 4 s=\ Vegyület -Rí / / DC50 mg/kg egéren 2. —< ^-CHs CH3 50 3s CI -NH—CO-<:HS 120 10 15 4. —\_/~NH2 165 / 20 CI A 4. sz. anyag DC50-értéke orális adagolás esetében B. proteussal fertőzött egéren 23 mg/ kg és S. typhimuriutnmal fertőzött egéren 75 mg/kg. (E kísérleteknél az E.colival ill. B.proteussal fertőzött állatok a vizsgált anyagból csak egyszeri orális dózist kaptak, éspedig közvetlenül a fertőzés után; a S.typhimuriummal történő fertőzés esetén az állatok 24 óra múlva 3 az elsővel megegyező második dózist és a fertőzés után 48 órával egy harmadik dózist is kaptak). ~~ A vizsgált anyagok toxicitási értékeit az alábbi táblázatban foglaljuk össze. A megadott 35 DL.5o-értékeket egyszeri orális beadagolással határoztuk meg (a számadatok a dózist mg/kg testsúlyban fejezik ki): * II. táblázat 40 Anyag DL50 egéren DL^, patkányon 2. >2000 >2000 45 3. 4000 >5000 4. >5000 >5000 A 3. sz. anyagot négy héten át, hetenként 5 napon, 1000 mg/kg napi dózisban orálisan pat- 50 kányoknak beadagolva az állatok 75°/<ra túlélte a kezelést. A 4. anyag esetében valamennyi állat életben maradt. A 4. anyaggal végzett kísérletet összesen 13 héten keresztül folytatva egyetlen kísérleti állat sem pusztult el. 55 A fenti kísérleti eredményekből kitűnik, hogy az (I) képletű vegyületek értékes gyógyászati tulaldonságokkal rendelkező termékek és — különösen a 4. sz. anyag — állaton vagy em- 60 béren, hosszabb ideig tartó orális vagy parenterális felhasználásra is alkalmasak. (Megjegyezzük, hogy a 4. sz. anyag DiL50-értéke patkányon és egéren intraperitoneális adagolás esetében is 5000 mg/kg testsúly feletti érték). 6 5 Az (I) képletben Z jelentése előnyösen o-fenilén- vagy tienilén-2,3- vagy -3,4-gyök. Amennyiben Z naftilén-gyököt jelent, ez az 1,2- vagy 2,3-helyzetben lehet kondenzálva. Amennyiben R3 jelentése kondenzált o-feniléngyűrű, az (I) képletben a fenti gyököt tartalmazó oldal-csoport az (V) általános képletnek felel meg. Az (I) képletű vegyületek különösen előnyös származékai az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek, különösen értékesek továbbá az Rx (helyén acilamino- vagy — előnyösen — amino-csoportot tartalmazó (I) képletű vegyületek. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új értékes vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Z jelentése a fent megadott, X és Y azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidroxil-csoport, éterezett hidroxil-csoport vagy halogénatom) valamely (III) általános képletű szulifonsavhidraziddal reagáltatunk (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott és Rj jelentése amino-csoport, acilaminocsoport, 1—3 szénatomot tartalmazó alkil-gyök, nitro-csoport vagy kanboxamido-csoport) és ezután adott esetben az R5 -csoportot amino-csoporttá és az X-gyököt —OR4 -csoporttá alakítjuk. A (II) képletű vegyület és a (III) képletű szulfosavhidrazid reakcióját előnyösen oldóvagy szuszpendálószer (pl. valamely alkohol, dioxán, benzol) jelenlétében, adott esetben magasabb hőmérsékleten végezzük el. A reakcióban keletkező vizet ill. a képződő Y—H képletű vegyületet a reakcióelegyből megfelelő oldószerrel (pl. benzollal) történő azeotrop desztillációval eltávolíthatjuk és ezzel a reakció lefolyását kedvezően befolyásolhatjuk. Amennyiben a (III) képletű vegyületben R5 acilamino-csoportot képvisel, e vegyületet oly módon alakíthatjuk egy Rx helyén amino-csoportot tartalmazó (I) képletű vegyületté, hogy az R5-csoportban levő acil-gyököt hidrolízissel, (előnyösen savas közegben) vagy hidrogénezéssel (ha az acilgyök pl. karbobenzoxi-csoport, o-nitro-fenoxiacetil-gyök vagy valamely analóg, hidrogenolitikus úton — pl. katalitikus hidrogénezéssel — lehasítható csoport) lehasítjuk. Amennyiben a (III) képletű vegyületben az Rg-gyök nitro-csoportot jelent, ez a csoport naszcensz hidrogénnel vagy katalitikus hidrogénezéssel könnyen amino-csoporttá alakítható. Amennyiben a (III) képletű vegyületben R5' karbbxamiro-csoportot jelent, ezt a csoportot Hoffmann-lebontással, valamely hipoklorittal történő kezeléssel amino-csoporttá alakíthatjuk. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületben —OR4 helyén hidroxil-csoport kialakítása a cél és X más csoportot képvisel, ez utóbbi szubsztituenst könnyen hidroxi-csoporttá alakíthatjuk (pl. alkáliákkal vagy vízzel történő ke-zeléssel, stb., adott esetben melegítés közben). 30 35 55 60 2
