156977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ACTH-hatású peptidek előállítására

156977 6 sen — mint már említettük —, hidrolízis vagy redukció útján könnyen lehasítható gyökökkel. A munkamódszernek megfelelően az új vegyületeket bázis vagy só alakjában kapjuk. ' A sókból a bázisokat az ismert módszerek szerint nyerhetjük ki. A bázisokat megfelelő savakkal reagáltatva, terápiás célokra alkalmas sókat kapunk. E savak lehetnek szervetlen savak, így halogénhidrogénsavak, pl. sósav vagy brómhidrogénsav, perklórsav, salétromsav vagy tiociánsav, kénsav, foszforsav, továbbá szerves savak, mint hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, hidroximaleinsav, dihidroximaleinsav, benzoesav, fenilecetsav, 4-aminobenzoesav, 4-hidroxibenzoesav, antranilsav, fahéj sav, mandulasav, szalicilsav, 4-aminoszalicilsav, 2-fenoxibehzoesav, 2-acetoxibenzoesav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidröxietánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav vagy szulfanilsav. A találmány szerinti eljárással előállítható peptidek a szokásos alakú gyógyszerkészítmények alakjában kerülhetnek gyógyászati alkalmazásra. Az ilyen gyógyszerkészítmények a találmány szerinti peptideket enterális vagy parenterális beadásra alkalmas szerves vagy szervetlen gyógyszerészeti vivőanyagok kíséretében tartalmazzák. Ilyen vivőanyagként a polipeptidekkel nem reagáló anyagok, pl. zselatin, tejcukor, glükóz, nátriumklorid, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin, vagy más ismert gyógyszer-vivőanyagok használhatók. A gyógyszerkészítmények pl. szilárd liofilizátum, vagy folyékony készítmények esetében oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában készíthetők el. Az ilyen készítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket is tartalmazhatnak. Tartalmazhatnak továbbá az ilyen készítmények más, gyógyászati szempontból hatásos anyagokat is. Így az ilyen készítményekhez az ACTH-terápiában szokásos, a hatás időbeli meghosszabbítását célzó adalékok, mint oxipolizselatin, polifloretinfoszfát, karboximetilcellulóz, vagy pedig a fentebb már említett nehezen oldható fémvegyületek, különösen cinkfoszfát, -pirofoszfát vagy -hidroxid, vagy alkálipolifoszfátok is adhatók. A találmány szerinti új peptideket hatástartalmuk meghosszabbítása céljából aminosavpolimerizátumokkal vagy -kopolimerizátumokkal képezett komplex vegyületeikké is átalakíthatjuk, ilyen célra különösen az olyan aminosavpolimerizátumok, ill. -kopolimerizátumok jöhetnek tekintetbe, amelyek túlnyomórészt savanyú a-aminosavakat, mint L-, D- vagy DL-konfigurációjú glutamin- vagy aszparaginsavat tartalmaznak. . Az ilyen poíimerizátumok, ill. kopolimerizátumok oldalláncaikban szabad karboxil-csoportokat tartalmaznak, míg terminális karboxil-csoportjuk szabad vagy funkcionálisan módosított, pl. észtercsoporttá vagy pedig hely ettesítetlen vagy szénhidrogéngyökökkel, különösen rövidszénláncú alkilcsoportokkal helyettesített amidcsoporttá átalakított karboxil-csoport lehet. A poíimerizátumok molekulasúlya 10 000 és 100 000 között, előnyösen 20 000 és 80 000 között lehet. A készítmények előállításának céljára előnyösen valamely vízben oldódó, fiziológiai szempontból elviselhető sót, pl. nátrium- vagy ammóniumsót, vagy pedig valamely szerves bázissal, mint trietilaminnal, prokainnal, dibenzilaminnal, vagy más tercier nitrogéntartalmú bázissal képezett sót alkalmazhatunk. A gyógyszerkészítményekben a polimer koncentrációja az illető só oldhatóságától és viszkozitásától függően választandó, meg. A polimernek a készítményben oldott állapotban, még pedig injekció céljaira alkalmas oldat alakjában kell jelen lennie. Az adrenokortikofrop hatású peptid koncentrációja dózisonként pl. 0,1—-3 mg/ml lehet. Ez a dózis, más ACTH-hatású peptidekhez hasonlóan például hetenként 1—7-szer szubkután vagy intramuszkulárisan adható be. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. E példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. A példákban a védőcsoportok megjelölésére az alábbi rövidítéseket alkalmaztuk: Z = karbobenzoxi-csoport, BOC == terc-butiloxikarbonil-csoport, tBu = terc.-butil-csoport. A példákban az aminosav rövidítések L-konfigurációjú aminosavakra vonatkoznak. A D-konfigurációt külön jelezzük. A vékonyrétegű kromatográíiáhan a következő rendszereket alkalmaztuk. 52A rendszer: n-butanol-jégecet-víz (67:10:23), 101 rendszer: n-butanol-piridin-jégecet-víz (38:24:8:30). 1. példa. 1. Na-Z-Ne-BOC-L-lizil-L-válinamid. 5,0 g Na-Z-Ne-BOC-L-lizin-p-nitrofenilésztert és 1,8 g L-valinamidot 100 ml frissen desztillált dimetilformamidban feloldunk és az oldatot 27°-on 5 napig állni hagyjuk, majd a dimetilformamidot 0,01 Hgmm nyomáson és 40°-on ledesztilláljuk, a maradékot etilacetáttal eldörzsöljük és leszivatjuk. Ily módon 4,44 g 201—202° olvadáspontú dipeptid-származékot kapunk. Szilikagéllel bevont lemezen vékonyrétegű kromatografálás során kloroform-metanol (19:1) rendszerben az Rf-érték: 0,13. 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 3