156976. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridil-oxadiozol-származékok előállítására
5 156976 6 tuensként bevitt és átalakításra alkalmas csoport jellegétől. A fenil-gyűrű halogén, vagy hidroxil helyettesítőjének kialakítására pl. előnyös módszer a megfelelő amino-csoport átalakítása diazotálá- 5 son keresztül. Az aromás amino-csoportot nitro-csoport redukciójával alakíthatjuk ki. Az alkil-lánchoz kapcsolódó aminocsoport kialakításának előnyös módszere a megfelelő halogén, vagy szül- io fonsavészter amino-csoporttal való szubsztitúciója. Eljárhatunk úgy is, hogy az amino-csoportot a megfelelő karbonil-vegyület és amin reduktív kondenzációjával alakítjuk ki. Étereket a megfelelő hidroxi-csoportok alki- 15 lezésével állíthatunk elő. Az ily módon kapott (I) képletű vegyületeket kívánt esetben savakkal képezett addíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez szerves sa- 20 vakat (pl. maleinsavat, tejsavat, borkősavat, ecetsavat stb.) vagy szervetlen savakat pl. hidrogénhalogenideket, kénsavat, foszforsavat) alkalmazhatunk. A sóképzést önmagában ismert módon végezhetjük el pl. oly módon, hogy az (I) 25 képletű vegyületet szerves oldószerben a megfelelő sav ekvivalens mennyiségével reagáltatjuk. Az (I) képletű vegyületek vagy sóik a gyó- JQ gyászaiban hatóanyagot és inert, szerves vagy szervetlen, az ilyen készítményekben szokásos hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatók. A készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), vagy 35 folyékony (pl. oldat, emulzió, szuszpenzió, injekciós készítmények) alakban készíthetők ki. A készítmények kívánt esetben segédanyagokat (pl. stabilizáló-, nedvesítő-, emulgáló-, szuszpendáló-szerek) és/vagy adott esetben további, 40 gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Hordozóanyagként pl. talkumot, magnéziumsztearátot, keményítőt, kálciumkarbonátot, vizet, polialkilénglikolokat stb. alkalmazhatunk. 45 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példák: 50 1. 13,7 g (0,1 mól) izonikotinsavamidoximot és 36,8 g (0^2 mól) o-klór-etilbenzoátot 60 ml absz. etilalkoholban forralunk V2 órán át, majd 2,30 g (0,1 mól) fémnátriumból (40 ml absz. 55 etilalkoholban) készült nátrium-etilát alkoholos oldatot adunk a forró alkoholos szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet 8 órán át forraljuk. 50 ml alkoholt ledesztillálunk a reakcióelegyről, és 50 ml vizet öntünk rá, felforraljuk, 1,2 g csontszén- 60 nel derítjük, majd leszűrjük. A hűtésre kiválik a 3-(4-piridil)-5-(2-klórfenil)-l,2,4-oxadiazol. Súlya: 21,3 g (83%), olvadáspontja: 107—111 °C. 96%-os etilalkoholból kristályosítható. Op.: Analízis: számított: C%=60,56; H%=3,13; N%= 16,30; Cl%=13,76, talált: C%=60,51; H%=3,24; N%=16,69; Cl°/o= 13,43. Toxicitás: 48 órai megfigyeléssel végzett akut kísérletben egéren LDso=2050 mg/kg p.o. patkányokon LD50 < 500 mg/kg p.o. 3 hónapig tartó kísérletben 250 mlg/kg naponkénti adagolását fiatal patkányok jól tolerálták. Egéren és patkányon gátolja az elektroschockgörcsöt [ED50 =17,5 (12,5—24,5) mg/kg p.o. patkányok és ED50 =15,4 (16,6—22,4) mg/kg p.o. egéren], a strichnin-görcsöt [ED5o=96 (66,2—134,5) mg/kg p.o. patkányon és ED5o=96 (81—125) mg/kg p.o. egéren] valamint egéren a nikotin-toxicitást (ED5o=30 (20—45) mg/kg p.o.]. Egerek izomerejét Fleury módszere szerint mérve 100 mg/kg adagban 25%-kal, 200 mg/kg adagban 35%-kal csökkenti. Spontán motilitás egéren 100 mg/kg adagban gátolja. 200 mg/kg adagban a morfin okozta izgatottságot és hypermotilitást is szignifikánsan mérsékli, ugyanebben az adagban nem csökkenti más izgatószerek, phenmetrazin, kokain hatását. Chloralose-urethannal altatott macskán gátolja a polysynapticus keresztezett extensor reflexet. 5 mg/kg i.V. 81,6%-os, 10 mg/kg i.V. 93,1%-os reflexválasz-csökkenést okoz, ez a hatás kb. 20—25 perc alatt zajlik le, múlik el. A monosynapticus patellareflexet 10—20 mg/kg i.v. nem befolyásolja. 2. 13,7 g (0,1 mól) izonikotinsavamidoximot 25 ml száraz piridinben szuszpendálnak, és hűtés nélkül V4 óra alatt 17,15 g (0,1 mól) o-klór-benzoilkloridot csepegtetünk hozzá. A reakciód elegy hőfoka: 40—45 °C-ra emelkedik. Ezután a reakcióelegyet egy órán át, visszafolyató hűtés mellett forraljuk. A piridint csökkentett nyomáson ledesztillájuk, a bepárlási maradékhoz 50 ml vizet öntünk, és jól eldörzsöljük. A szuszpenziót leszivatjuk, vízzel mossuk. A száraz 3-(4-piridil)-5-(2-klórf enil)-l ,2,4-oxadiazol súlya 21,0 g (82%), op. 95—99 °C. 96%-os alkoholból kristályosítva az op. 111 °C-ra emelkedik. 3. 2,74 g (0,02 mól) izonikotinsavamidoximot 12 g (0,04 mól) o-klór-benzoesavanhidriddel forralunk 20 ml vízmentes benzolban 3 órán át, visszafolyató hűtő alatt. A benzolt ledesztilláljuk és a maradékot 4%-os vizes nátriumhidroxid oldattal keverjük 1 órán át, majd a 3-(4-piridil)-5-(2-klórfenil)-l,2,4-oxadiazol kristályokat leszivatjuk. Az op. alkoholos kristályosítás után 111 °C. 4. 13,7 g (0,1 mól) izonikotinsavamidoximot 55 ml 2 n nátriumhidroxid vizes oldatában oldunk, hűtés közben 19,25 g (0,11 mól) o-klórbenzoilkloridot csepegtetünk hozzá 10 °C alatt. A kivált csapadékot leszűrjük, infralámpa alatt
