156976. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridil-oxadiozol-származékok előállítására

156976 7 8 szárítjuk. Átkristályosítjuk metilénkloridból, ekkor 22 g 144—146 °C-on olvadó izonikotinsavamidoxim-o-klór-benzoátot kapunk. Analízis: számított: C%=56,63; H%=3,66, Cl%= 12,85, talált: C%=56,67; H%=3,80;' Cl%= 13,27. Az így kapott izonikotinsavamidoxim-o-klór-benzoátot 130 °C-on tartjuk egy órán át, a reakcióban keletkezett vizet kidesztilláljuk és foszforpentoxiddal megkötjük. A visszamaradt nyers 3-(4-piridil)-5-(2-klórf enil)-l ,2,4-oxadiazol olvadáspontja 102—105 °C, mely 96%-os alkoholos átkristályosítás után 111 °C-ra emelkedik. 5. 13,8 g (0,1 mól) pikolinsavamidoximot és 36,9 g (0,2 mól) o-klór-benzoesavetilésztert 300 ml absz. etilalkoholban forralunk, majd hozzáöntünk 2,3 g (0,1 mól) fémnátriumból és 60 ml absz. etilalkoholból készült nátriumetilát oldatot. A reakcióelegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az alkoholt ledesztilláljuk, a maradékot 4,1 g nátriumhidroxid és 60 ml vízből készült oldattal egy órán át vízfürdőn melegítjük. A kihűlt vizes szuszpenziót kloroformmal extraháljuk, a kloroformot ledesztilláljuk. A visszamaradó 3-(2-piridil)-5-(2-klórfenil)-l,2,4-oxadiazol súlya 21 g (81,5%), op.: 93—95 °C. Absz. etilalkoholból kristályosítható. Analízis: számított: C%=60,56; H%=3,13; N%=16,30%, talált: C%=60,88; H%=3,48; N%=16,19%. A termék gátolja egéren a sztrichnin-görcsöt [ED50

=25,0 (14,7—42,5) mg/kg p.o.) valamint a nikotin-toxicitást [ED50

=52,0 (34,4—78,6) mg/kg p.o.] és az elektrosokk görcsöt. 6. 8,53 g — o-klór-benzoesavamidoximot 40 ml piridinben hidegen feloldunk, majd keverés közben kis részletekben beadagolunk a piridines oldathoz 8,90 g izonikotinsavklorid-hidrokloridot külső vizes hűtés mellett. A beadagolás után az elegyet még 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, utána 3 órán át forraljuk viszszafolyató hűtő alatt. Az elegyet jégszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk, a kivált kristályokat leszivatjuk, vízzel alaposan kimossuk. A 3-(2-klórfenil)-5-(4-piridil)-l ,2,4-oxadiazol súlya 10,25 g, (80%) op.: 133—137 °C; absz. etilalkoholból kristályosítva az op. 138—140 °C-ra emelkedik. Analízis: számított: C%=60,56; H%=3,13; talált: C%=60,17; H% = 3,03; A termék gátolja egéren a sztrichnin-görcsöt [ED50

=56,0 (32,8—95,6) mg/kg p.o,] valamint a nikotin-toxicitást és az elektrosokk görcsöt. 7. 2,58 g 3-(4-piridil)-5-(2-klórfenil)-l,2,4-oxadiazol-10 ml meleg benzolos oldatához hozzáadunk 5 g metiljodidot, majd az elegyet 30 percig forraljuk. A kivált kristályokat leszivatjuk, kevés absz. etilalkohollal, majd éterrel mossuk. A 3-(4-piridil)-5-(2-klórfenil)-l,2,4-oxadiazol-jódmetilátot közel elméleti termeléssel kapjuk meg, op: 247 °C, mely 80%-os etilalkoholból kristályosítva nem változik. Analízis: számított: Cl%=8,87; J%=31,75, talált: Cl%=8,76; J%=31,52. 8. a) 2,58 g 3-(2-klórfenil)-5-(4-piridil)-l,2,4--oxadiazolt 15 ml metanolban oldunk, majd 5 g metiljodidot adunk az oldathoz. Harminc percig forraljuk az elegyet, majd hűtés után leszivatjuk. 3.0 g 3-(2-klórfenii)-5-(4-piridil)-l,2,4-oxadiazol-jódmetilátot kapunk, op: 231—232 °C, 80%-os vizes alkoholból kristályosítható. Analízis: számított: N%«= 10,51; Cl%=8,87; talált: N%=10,22; Cl%=8,91. b) 2,47 g izonikotinsavamidoximot és 2,8 g o-klórbenzaldehidet óvatosan melegítünk infralámpa felett; a két anyag ömledéket képez. Az ömledéket tovább melegítjük, míg pezsgés indul meg (víz távozik), és a melegítést a gázfejlődés megszűntéig folytatjuk. A kapott mézgát 96%-os etanolban oldjuk, vízzel kicsapjuk és leszivatjuk. A nyerstermék etanolos kristályosításával 109—110°C-on olvadó 3-(4-piridil)-5-(2--klórfenil)-l,2,4-oxaddazolt nyerünk. c) 25 kg 3-(4-piridil)-5-(2-klórfenil)-l,2,4-oxadiazolhoz előbb 630 g, majd 3620 g keményítőt és 750 g talkumot adunk. A keverékből önmagában ismert módon 100 000 db tablettát préselünk. A 9—32. példákban leírt vegyületek (lásd A. táblázat) az előzőekben közölt 1—6 példák szerint készíthetők el, előnyösen az 5. példa szerint. A táblázatban a kiindulási amidoxim és észter szerepel. Megadjuk továbbá a végterméknek (vagy valamely sójának) az olvadáspontját és az analízis-adatokat. 33. 2,74 g izonikotinsav-amidoximot és 3,1 g o-klór-benzaldehid-dimetilacetált infralámpa felett óvatosan megömlesztünk. Az ömledéket tovább melegítjük és a melegítést a gázfejlődés megszűnéséig folytatjuk. A kapott terméket 96%-os etanolban oldjuk, az alkoholos oldathoz vizet adunk, a kiváló nyersterméket szűrjük és etanolból kristályosítjuk. Az ily módon nyert 3-(4-piridií)-5-(2-klórfenil)-l,2,4--oxadiazol 110°C-on olvad. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4