156976. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridil-oxadiozol-származékok előállítására
156976 3 • , 4 A találmány szerinti piridil-oxadiazol-származékok különösen értékes képviselői a 3-(4-piridil)-5-(2-klórfenil)-l,2,4-oxadiazol, a 3-(2-piridil)-5-(2-klórfenil)-l,2,4-oxadiazol, a 3-(24dórfenil-)-5-(4-piridil)-l,2,4-oxadiazol, valamint ezek sói és kvaterner származékai, melyeket pl. izomrelaxánsként igen előnyösen lehet a gyógyászatban felhasználni. A felhozott vegyületek közül a 3-(4-piridil)-5-(2-klórfenil)-l,2,4-oxadiazol, kis adagokban gátolja az elektrosokk-, sztHchnin- és nikotingörcsöt ill. a toxicitást. Sztrichnin-görcsgátló hatásának erőssége a Chlorzoxazonét egéren és patkányon 4-6-szorosan, nikotin-antagonista hatásának erőssége trihexilfenidilét egéren 3—4-szeresen felülmúlja. Ugyanakkor a Chlorzoxazon a nikotin-toxicitást, míg a trihexilfenidil a sztrichnin-görcsöt nem gátolja. A 3-(4-piridil)-5-(2-klórfenil)-l,2,4-oxadiazol gátolja a gerincvelői polysynaptikus reflexet és csökkenti az egerek izomerejét. Nagyobb adagokban specifikusan gátolja egerek morfinokozta hypermotilitását, Chlorzoxazon ilyen hatással nem rendelkezik. Kedvező felhasználást biztosít ezen felül igen alacsony toxicitása akut kísérletben és huzamo? alkalmazásánál egyaránt. nátot), alkáliföldfémkarbonátokat (pl. kalciumkarbonátot), szerves bázisokat, vagy az amidoxim feleslegét alkalmazhatjuk. A reakciót célszerűen inert oldószerben (pl. szénhidrogének, mint benzol vagy toluol; éterek aceton, dimetilformadid, halogénezett szénhidrogének) végezhetjük el. Savhalogenidek felhasználása esetén előbb az (V) általános képletű O-acilezett amidoximok képződnek, melyeket pirrolízissel vagy valamely oldószerben (előnyösen vízmegkötő anyag vagy azeotropos vízelválasztásra alkalmas vegyület jelenlétében szerves oldószerben, például piridinbenj jégecetben stb.) vagy vizes savval vagy vizes lúggal történő melegítéssel alakítunk az (I) képletű oxadiazolokká. Eljárhatunk oly módon is, hogy savszármazékként a (III) képletű savak észtereit alkalmazzuk. Ez esetben a reakciót alkáli- vagy földalkálialkoholátok jelenlétében végezzük el. Az eljárás részleteit 151.260 lajstromszámú szabadalmunkban ismertettük. Az észteres eljárásnál közvetlenül az 1,2,4-oxadiazol-származékok keletkeznek. Eljárásunk a) változatánál oly módon is eljárhatunk, hogy a (III) képletű savakat vagy anhidridjeiket alkalmazzuk. A találmányunk tárgyát képező eljárás b) változata szerint a (II) képletű amidoximokat (IV) képletű aldehidekkel vagy ezek kondenzációra hajlamos származékaival (pl. acetátjaival) reagáltatjuk. A reakciót szobahőmérsékleten végezhetjük el, az átalakulás azonban melegítéssel gyorsítható, vagy teljessé tehető. A reakciót oldószerben vagy enélkül hajthatjuk végre. Az ily módon keletkező (VI) képletű oxádiazolin-származékokat ezután oxidációval alakítjuk a (I) képletű oxadiazolokká. Az oxidációt előnyösen a levegő oxigénjével vagy káliumpermanganáttal hajthatjuk végre. Eljárásunk c) változata szerint valamely (V) képletű vegyületet gyűrűzárásnak vetünk alá. A gyűrűzárást többféleképpen hajthatjuk végre. Eljárhatunk oly módon, hogy az (V) képletű O-acil-vegyületet vízmegkötőszerrel szerves oldószer jelenlétében melegítjük. Szerves oldószerként előnyösen piridint vagy jégecetet alkalmazhatunk. A gyűrűzárásnál a reakcióban keletkező vizet eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint azeotrop desztillációval folyamatosan eltávolíthatjuk. Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy a gyűrűzárást vizes savval, vagy vizes lúggal történő melegítéssel hajtjuk végre. A végtermékben megkívánt R1 és R 2 gyököt közvetlenül tartalmazhatják a kiindulási anyagok (II, III.) vagy azokat az amidoxim vegyületek acilszármazékaiban (V) vagy az oxadiazol gyűrű kialakítása után további kémiai reakcióval alakíthatjuk ki. Az alkalmazott kémiai eljárás függ a végtermékben megkívánt szubsztituenstől, ill. a közbenső termékbe szubszti-Azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános . képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy (II) képletű amidoximokaí (mely képletben R3 jelentése R 1 vagy ezen helyettesítő kialakítására alkalmas csoport). a) (III) képletű savakkal (mely képletben R4. jelentése R2 vagy ezen szubsztituens kialakítására alkalmas csoport) vagy e savak savszármazékaival reagáltatjuk, és az adott esetben keletkező közbenső-terméket pirrolízisnek, vagy víz^ vagy alkoholéi- „ vonásnak vetjük alá; vagy b) (IV) képletű aldehidekkel vagy ezek kondenzációra hajlamos származékaival reagáltatjuk (mely képletben R4 jelentése a fent megadott), majd a keletkező oxadiazolin-vegyületeket oxidáljuk; vagy c) (V) általános képletű vegyületeket gyűrűzárunk (mely képletben R3 és R 4 jelentése a fent megadott); majd az R3 ill. R4 szubsztituenseket R 1 ill. R2 szubsztituensekké alakítjuk, az ily módon kapott termékeket kívánt esetben sóikká alakítjuk és a kapott (I) képletű vegyületeket vagy sóikat a gyógyászatban közvetlenül felhasználható termékekké készítjük ki. 55 A találmányunk tárgyát képező eljárás a) változatánál a (III) képletű savak acilezésre alkalmas származékaiként előnyösen észtereket, anhidrideket vagy halogenideket alkalmazhattunk. Az eljárás egyik előnyös foganatosítás! 60 módja szerint a acilezést a savhalogenidekkei hajtjuk végre. A felszabaduló hidrogénhalógenid megkötésére előnyösen savmegkötő anyagok jelenlétében hajtjuk végre a reakciót. E célra pl. alkálifémkarbonátokat (mint pl. nátriurnkarbo- ps 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
