156954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pteridinek előállítására
156954 220 C° között, adott esetben oldószer és savlekötőszier jelenlétében -valósítjuk meg. Az alkalmazott reakdióhőmérsékilet á kicserélni kívánt Zi, Z2 és Z3 képletű csoportoktól és a felhasznált RfH, R2 H és R 3 H aminőktől függ. Ha halogénatomokat kívánunk kicserélni, általában csak mérsékelten fokozott hőmérséklet szükséges, ellenben helyettesített merkiaptocsoportok vagy helyettesített hidiroxicsoportok kicserélése rendszerint csak magasabb hőmérsékleten megy végbe, egyes esetekben célszerű egy reakieiógyoirsítót, előnyösen egy rézsót vagy az alkalmazott aiminnak egy savval alkotott sóját hozzáadni, vagy zárt edényben dolgozni. A hidroxi- vagy merkíaipto-csoportok (Zi, Z2, Z3) helyettesítőiként például rövidszénláncú alkil-, aralkil- vagy árucsoportok jöhetnek számításba. Oldószerként tetszés szerinti iners szerves oldószerek, pl. aceton, benzol, dioxán vagy diimetilformamid szolgálhatnak, savlökötőszerként pedig szervetlen vagy tercier szerves bázisok, pl. alkálihidroxidok, alkálikarbonatok vagy trialkilaminok, vagy az alkalmazott RiH, R2H és R3H aminóknak a, megfelelő feleslege. Az utóbbiak egyszersmind oldószerekként is szerepelhetnek. Ha az a) eljárás értelmében két azonos R9 és R3 képletű csoportot kívánunk bevezetni, akkor a II képletű vegyület mindem móljára legalább két mólnyi mennyiségű vagy feleslegben levő R2H = R 3 H képletű vegyületet kell alkalmaznunk. Ha a bevezetni kívánt R2 és R3 helyettesítők különbözők, akkor a reakció fokozatokban hajtható végre: ha Z2 és Z3 azonosak, tehát pl. mindkettő halogématomoit jelent, akkor előbb Z2 -t R 2 -re, majd egy második reakciólépésben Z3-4 R3-ra cseréljük ki; ha e kieserélni kívánt helyettesítők egyike halogématom, a másik pedig helyettesített merkapto- vagy hidroxicsoport, akkor rendszerinít előbb a halogénatornot csieréljük ki. A kiindulási anyagiként alkalmazott II és III általános képletű viegyülétek az 1 088 969 számú NSZK^szabadalom szerinti eljárással állíthatók elő. A II általános képletű vegyületek például a .megfelelő 6-aril-2,4,7-trik.lórpteridinből készülhetnek, ezt előbb egy alkálimertkaptiddal, majd egy hidroxialkilaminnial reagáltatva, III általános képletű vegyületek pedig pl. egy 2--alkiltio^jVHdiklór-eHaril-pteridannek R2H és R3H képletű vegyületekkel történő reagálitatásárval. Az alább következő példákban, megnevezett kiindulási anyagokon kívül előállítottuk a következő új, az irodaloiHiban még le neim írt kiindulási anyagokat: 2-etanoIi:zopriopla!n)oliamino-7-nklór-4-(2'-imetilimorfolino)^6-fenil-pteridin, op. 94—98 C° 7-klór-!2-diizopropanolamino-4-(2'Hmetilmorfalino)-6-fenil-pteridin, op. 97—103 C° 2-etanolizopropanolamino-4-(2'-metilm'Orfolino)-7-fenoxi-6-fenü-pter!idin 2-diizopropanolamitno-4-(2'Hmetilanorfolino)-7--fenoxi-e-fenil-ipteiridin Az új vegyületeknek, mint már bevezetőiben 5 említettük, mindenekelőtt különösen erős, hosszantartó koszorúértágító .hatásuk van, amely meghaladja az 1 088 969 számú NSZK-szabadaiomlbain sízereplő ve'gyülétekét. Ennek az erős hatásnak a szempontjából az egyes helye ttesí-10 tők megadott elhelyezkedése igen lényeges. Az igen jó hatás ellenére a találmáiny szerinti vegyületek toxicitása igen csekély. Ennélfogva a hatóanyagok terápiás hatásszélessége rendkívül nagy, és az eiviselhetőségük igen jó. 15 Az alábbi példáikban szemléltetjük az, eljárás végrehajtását, anélkül azonban, hogy a találmány terjedelmiét ezekre kívánnánk korlátozni. A példákban a hőmérsékleteket Celsius-fokok-20 ban adjuk meg. 1. példa: a) 9,2 g (0,02 mól) 7-klár-2-diizopropainolami-25 no-4-morfoliíno-6-fenil-pteiridint (op. 177—179°, készült 2,7Hdiklór-4-imorfolino-6-fenil-pteriídinből, azt dioxániban kb. 5 óra hosszat diizopfopanolaminnal melegítve) 25 ml morfolinnál viissziafolyató hűtő alatt 30 percig melegítünk. 30 A még' forró sötétszínű oldatát kb. 500 ml vízbe öntjük, miire a reakciótermék sárga csapadék alakjában kiválik. Rövid állás után leszívatjuk, vízzel mossuk, és megszárítjuk. Hozam • 9,2 g (az elméletinek 90%-a). Tisztítása céljá-35 ból egyszer 3 : 1 arányú metanol-víz elegyből és egyszer 1 :1 arányú benzol-cikloihexán elegyből átikristályosítjuk. Az így kapott 2-diizopropanolannino-4,7Hdimorfolino~6-jf enil-pteridin 176 —178°-on olvad. 40 b) A 7-klór-2-d, iizopropianolamino-4Hmorfolino-6-fenil-pteridin (op. 177—179°) analóg módon pirrolídinnel 1 óra hosszait visszafolyató hűtő alatt történő reagáltatásával kapjuk a 2--diizopropanolamino-4-Hiorfolino-7-pirrolidino-45 -6-fenil-pteridint (op. 195—197°). Hozam az elméletinek 92%-a. 2. példa: 50 4,2 g (0,01 mól) 2-meitiltio-4,7-dimarfolino-6--fenil-pteriidmt (op, 255—257°; készült 4,7-diklór^-metiltio-e-fenilnpteridiniből morfolinnál való egy órai melegítéssel visszafolyató hűtő alatt) 20 g diizopropanolaimininal csekély meny-55 nyiségű rézszulfát jelenlétében kb. 2 óra boszszat. 190—200°-on hevítünk. A kapott sötét színű oldatot kb. 400 ml vízbe öntve a reakciótermék inarainlossárga csapaidékkéint kiválik. Ezt azoninal 0,1 n sósavlban oldjuk és 2 n am-60 móniáwal kicsiapjuk. A hozam 2,6 gl (az elméletinek- 51%^a). 3 : 1 .arányú metanol-víz elegyből, majd 1 :1 arányú benzol-ciklobexán elegyből való átkristályosítás után a 2-Hdiizopropanolamino-4,7-dimor!folino-6-f enil-pteridin 175—178°-65 on olvad. A
