156947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-fluor-háromszög4,6,-pregnadiének előállítására
156947 az epoxid felnyitását és a vízlehasítást sósavval egyetlen lépésben valósítjuk meg. Amikor sósavval reagáltatunk, a sav az 1,2--cHmetilén-csoportra is addicionálódhat, amikor is a megfelelő la-klórmetil-vegyület keletkezik. A ciklopropán-gyűrű újbóli kialakítása érdekében az így kapott elsődleges terméket ezt követően még egy szerves bázissal, így kollidinnel, lutidinnel, piridinnel stb. kezeljük. A ciklopropán-gyűrű újbóli kialakulását előnyösen a felhasznált bázis forrási hőmérsékletén végezzük. A kívánt gyűrűzárást 1,2-metilén-vegyületté úgy is elvégezhetjük azonban, hogy egyszerűen alumíniumoxidon szűrjük a szerves., oldószerben oldott 1-klórmétil-vegyületet; ilyenkor felesleges magasabb hőmérsékletek alkalmazása. A találmány szerinti módon előállított új észterek meglepően erős gesztagén hatékonyságot, mutatnak, különösen orális adagolás esetén. Az -1. táblázat a 6-klór-21-fluor-l,2a-j metilén-J 4 ' 6 -pregnadién-17!a-ol-3,20-j dion-17-acetát (l-es vegyület) példáján mutatja be az új vegyületek kedvezőbb tulajdonságait. Összehasonlító vegyületként a szerkezeti szempontból nagyon hasonló és már nagyon erős gesztagén hatékonyságú 6-klór-l,2a-metilén-/l4 > 6 -pregnadién-17«-ol-3,20-dion-17-acetátot (Il-es vegyület) használjuk. A gesztagén hatást a szokásos Clauberg-próbával vizsgáltuk. A találmány szerinti módon előállított új észterek különös előnye továbbá, hogy gyakorlatilag egyáltalán nem mutatnak antiandrogen hatást (1. táblázat), ami pedig sok gesztagén vegyület nagyon zavaró mellékhatásaként jelentkezik. Az intiandrogén hatást kb. 100 g súlyú kasztrált hím patkányokon vizsgáltuk. A kasztrálást követően egy hét után kezdve hét napon át adagoltuk a vizsgálati anyagot lépcsőzetesen adagolt dózisokban. Azonos idő alatt az állatok naponta 0,1 mg tesztoszteronpropionátot kaptak. Az állatokat a nyolcadik napon öltük meg, és meghatároztuk az ondóhólyagok és a prosztata súlyát. WD50 -ként azt a napi dózist tökintettük,, amely a tesztoszteronpropionáttal egyedül befolyásolt szervsúlyt a felére csökkentette. 1. táblázat Anyag I II Gesztagén Antiandrogen hatás hatás WD50 WD 50 Küszöbérték ondóhólyag prosztata 1—3y lOy >1 mg 0,25 mg >1 mg 0,22 mg lett, endometriózis, uterusz-hipoplázia, előmenstruációs zavarok és masztopátia. Az adagolás a betegség súlyosságától függően történik. Általában naponta 5 mg és 100 5 mg közötti mennyiségű hatóanyagot adagolunk. A gyógyszerkülönlegességék előállítása a szokásos módon történik, vagyis a hatóanyagokat megfelelő adalékokkal, hordozóanyagokkal és 10 ízesítő anyagokkal kiszereljük. Orális adagolás céljára különösen megfelelnek a tabletták, drazsék, kapszulák és oldatok. Előnyösnek találtuk az új hatóanyagok alábbi kiszerelési alakjait: 15 20 25 30 35 40 45 55 60 A találmány szerinti hatóanyagok fő alkalmazási területe az alábbi nőgyógyászati zavarok kezelésére esik: primer és szekunder amenorrhoea hosszabb időn keresztül, cikluszavarok nem kielégítő sárgatest-funkció mel- 65 1. 5 mg-os zselatinkapszulák Egy kapszula összetétele: 5 mg 6-fclór-21-fluor-l,2a-Hnietilén-zl4 > 6 -pregnadién-17ia-ol-3,20-dion-17-acetát, mikronizálva (szemcseméret: 2—8 mikron, elszigetelten 16 mikron) 200 mg tejcukor (DAB 6) 205 mg Az anyagot a szokásos módon keményzselatinból készült dugaszolható kapszulákba töltjük. 2. 15 mg-os tabletták Egy tabletta összetétele: 15 000 mg 64dór-21-fluor-l,2a-metilén-J4 > 6 -pregnadién-17ia-ol-3,20-dion-17--acetát (szemcsenagyság: 2—8 mikron, szórványosan 16 mikron) 24 000 mg tejcukor (DAB 6, USP XVI) 45 065 mg kukoricakeményítő (USP XVI) 4 000 mg talkum (DAB 6, USP XVI) 1 400 mg zselatin, fehér (DAB 6) 0 500 mg nátriumlaurilszulfát (USP XVI) 0 024 mg p-oxibenzoesav-imetilészter (DAB 6, 3. pótfüzet; USP XVI) 0 011 mg p-oxibenzoesav-propilészter (DAB 6, 3. pótfüzet; USP XVI) 90 000 mg A tablettákat a szokásos módon állítjuk elő tablettázóprésen. [0:6 mim, törési rovátkával; magasság: 2,6—3,7 mm; keménység: kb. 4 kg 50 (Stokes-féle keménységvizsgáló); szétesés vízben 20 C°-on: kb. 30 mp alatt] 3. Cseppenként alkalmazható készítmények, 1 ml = 2 mg (1 ml = 30—35 csepp) ' Összetétel 100 ml-hez: 200 mg 64klór-21-fluor-l,2a-.metilén-zl4 ' fi -pregnadién-17«-ol-3,20-dion-17--acetát 20 ml etilalkohol 25 ml propilénglikol ad 100 ml kétszer desztillált víz A kiindulási anyagok előállítása 2
