156947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-fluor-háromszög4,6,-pregnadiének előállítására
156947 6 A) Az új 6-,klór-21-fluor-l,2a-metilén-zl4 ' 6 -pregnadién-17a-ol-3,20-diont az alábbi módon állíthatjuk elő: 20,0 g 6-klór-l,2a^metilén-zl4 >6-pregnadién-17-a-ol-3,20-diont (előállítva az 1189 991 számú 5 német szabadalom szertat) és 1,07 g a,a'-azo-bisz-izobutironitrilt oldunk 250 ml abszolút tetrahidrofuránban és 250 ml abszolút metanolban. Ezután 37 g kalciumoxidot adunk az oldathoz, és keverés közben egyharmad részét JQ hozzácsepegtetjük annak a jódoldatnak, amelyet 30,9 g jódból, 100 ml abszolút tetraihidrofuránból és 100 ml abszolút metanolból állítottunk elő. .30 perc eltelte után hozzáadjuk a jódoldat fennmaradó kétharmad részét, és 30- 15 percnyi időközökkel hozzáadunk kétszer 18,5 g kálciumoxidot. Négy óra teljes reakcióidő után a kalciumoxidot elkülönítjük és metilénkloriddal jól kimos- 2 o suk. A szerves fázist nátráumtioszulfát oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott nyers 6-klór-21-jód-l,2!GHmetilén-zl4 ,' i -pregnadién-17ia-ol-3,20-diont 500 ml acetonban 25 oldjuk, az oldathoz 143 ml trietilatmint és 93 ml jégecetet adunk, majd két órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután két órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jeges vízhez keverjük. A kivált csapadékot leszívatjuk, meti- . -léhkloridban felvesszük és nátriumszulfát fölött 30 szárítjuk. A szárazra párlás után visszamaradó maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Termékként 15,5 g 6-klór-l,2a-metilén-/d4 ' 6 -pregnadién-17a,21-diol-3,20-dion-21~acetátot kapunk olajszerű halmazállapotban. Ezt az anyagot 150 35 ml metilénkloridban és 150 ml metanolban oldjuk, 0—5 C°-on hozzáadjuk 1,65 g káliumhidroxid 60 ml metanollal készített oldatát, majd 80 percen át keverjük. Jégecettel végzett semlegesítés után metilénkloriddal hígítjuk, vízzel 4 0 mossuk és nátriumszulfát fölött szárítjuk. A szárazra párlás után visszamaradó anyagot ecetsavas etilészterből átkristályosítjuk. Ilyen módon 9,8 g 6-klór-l,2cc-metilén-/|4 > 8 -pregnadién-17ia,21-diol-3,20-diont kapunk 230,5—233,5 C° 45 olvadásponttal (bomlás). UV: E282 = 17 000. Az így kapott vegyületből 5,0 g-ot feloldunk 100 ml abszolút piridiníben. Keverés és jéghűtés közben hozzáadjuk 4 ml metánszulfoklorid 10 50 ml kloroformmal készített oldatát, és három órán át tovább keverjük a reakcióelegyet. Ezután a saVklorid fölöslegét jeges vízzel elbontjuk. Az oldatot kloroformmal hígítjuk, híg sósavval és vízzel mossuk és nátriumszulfát fölött 55 szárítjuk. Száraara párlás és diizopropiléterrel való eldörzsöMs után 5,25 g 6-klór-l,2a-metilén-J4 ' 6 -pregnadién-17;a,21^diol-3,20-dion-21-mezilátot kapunk, 173—175 C° olvadásponttal (bomlás). 60 Az így kapott anyagot 275 ml dimetilformamidban 18 órán át 110 C°-on keverjük 8,29 g káliumhidrogénfluoriddal, majd jeges vízbe keverjük, metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mos- 65 suk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatograf áljuk. Ilyen módon 2,1 g 6-klór-21--fluor-l,2)a:-metilén-/j4 > e -pregnad!ién-17a-ol-3,2Q-diont kapunk, 249,5—253 C° olvadásponttal. UV: s282 = 17,300. B. Az irodalomban még le nem írt 6,7-epoxidokat az alábbi módon állíthatjuk elő: a) 30,0 g l,2!a:-metilén-/í4 ' 6 -pregnadién-17ö-ol-3,20-diont és 1,6 g a,«'-azo-bisz-izabuti'ronitrilt oldunk 375 ml abszolút tetrahidrofuránban és 375 ml abszolút metanolban. Ezután 55 g kalciumoxidot adunk hozzá, és keverés közben hozzácsöpögtetjük 48 g jódból, 150 ml abszolút tetrahidrofuránból és 150 ml abszolút metanolból előállított jódoldat egyharmad részét. 30 perc eltelte után a jódoldat fennmaradó kétharmad részét is hozzáadjuk, és 30 perces időközökkel kétszer 28 g kálciumoxidot is hozzád adunk a reakcióelegyhez. 4 óra összreakcióidő után a kálciumoxidot elkülönítjük és jól kimossuk metilénkloriddal. A szerves fázist nátriumtioszulfát oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott nyers 21-jód-l,2a-metilén-/l4 ' 6 -pregnadién-l7a-ol-3,20-diont oldjuk 750 ml acetonban, hozzáadunk 215 ml trietilamint és 140 ml jégecetet, két órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd két órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután jeges vízbe keverjük a reakcióelegyet, a kivált csapadékot leszívatjuk, metilénkloriddal felvesszük és nátriumszulfát fölött szárítjuk. A szárazra párlás után visszamaradó anyagot szildkagélen kromatograf áljuk. Ilyen módon 22 g l,2a-metilén-A 4 ' 6 -pregnadién-l 7ö:, 21 -diol-3,20-dion-21 -acetátot kapunk olajos anyag formájában. Ezt az olajat oldjuk 225 ml metilénkloridban és 225 ml metanolban, hozzáadjuk 2,5 g káliumhidroxid 90 ml metanollal készített, 0—5 C° hőmérsékletű oldatát, majd az elegyet 80 percen át keverjük. Jégecettel végzett semlegesítés után metilén' kloriddal hígítjuk, vízzel mossuk, és nátriumszulfát fölött szárítjuk a reakcióelegyet. Az így kapott l,2a-metilén-zl4 ' 6 -pregnadién-17!a,21-dáol-3,20-dionból 7,5 g-ot oldunk 150 ml abszolút piridinben, majd keverés és jéghűtés közben hozzáadjuk 6 ml metánszulfoklorid 15 ml kloroformmal készítette oldatát. További 3 óra hosszat tartó keverés után a savklorid feleslegét jeges vízzel elbontjuk. Az oldatot kloroformmal hígítjuk, hígított sósavval és vízzel mossuk, és nátriumszulfát fölött szárítjuk.. Szárazra párlás után 7,1 g l,2!aHmetilén-zJ4 > 6 ~pregn ( adién-17a,21-diol-3,20-dion-21-mezilátot kapunk, amelyet 400 ml dimettlformaimidban 12 g káliumhidrogénfluoriddal 18 órán át keverünk 110 C° hőmérsékleten. A reakcióelegyet jeges vízbe keverjük, metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Ilyen módon 3,1 g 21-fluor-l,2ia-metilén-/i4 ' 6 -pregnadién-17a-ol-3,20-diont kapunk, 231—235 C° olvadásponttal. UV: £282 = 20100. 3
