156946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-indolil-alifás savszármazékok előállítására
156946 19 20 A fentebb felsorolt vegyületeken kívül még nagyszámú további hasonló l-acil-3-indolil-alifás savszármazékot állítottunk elő és állatkísérletekben ellenőriztük farmakológiai hatásukat. 5 Azt találtuk, hogy számos további (I) általános képletű l-acil-3-indolil-alifás savszármazék mutat lényegesen előnyösebb farmakológiai tulajdonságokat, mint a fenti táblázatban össze- io hasonlításul említett két ismert vegyület, az l-(p-klórbenzoil)-2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav (indomethacin) és l,2-difenil-3,5-dioxa-4-n-butil-pirazolidin (f enilbutazon); mindezeknek a találmány szerinti eljárással előállítható új 15 vegyületeknek lényegesen jobb a terápiás arányuk és így ezek a gyógyászati gyakorlat szempontjából igen értékes termékek. Azt találtuk továbbá, hogy ezek a vegyüle- 2 o tek viszonylag erős fájdalomcsillapító hatással, valamint lázcsökkentő hatással is rendelkeznek; az előbbi hatás az ismert Haffner-módszerrel, az utóbbi pedig a szokásos módon kivitelezett pirogén-próbákfcal mutatható ki. 2 R A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 15 g 2-fui rilakriloil-kloridot lassan hozzáadunk 16 g aeetaldehid-p-metoxi-fenilhidrazon, 10 ml piridin és 200 ml éter elegyéhez, keverés közben. A reakcióelegyet jéghűtés közben 4 óra hosszat keverjük. A levált kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 25 g acetaldehid- 4 " -N1 -( l/ 5,2'-furilakriloil)-Ni-(p-metoxifenil)-hidrazont kapunk, amely 143—146 C°-on olvad. 2. példa: 35 45 58 g acetaldehid-N1 -( y ő-2'-furilakriloil)-N 1 -(p-metoxifenil)-hidrazont 400 ml etanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót jéghűtés közben .rázzuk. A reakcióelegybe 30 g gáz alakú hidrogén- 50 kloridot vezetünk be és azt 1 óra alatt elnyeletjük. A képződött kristályos terméket leszűrjük, 100 ml éterrel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 35,0 g NH/?,2'-furilakrilóil)-Ni-(p-metoxifenil)-hidrazin-hidrokloridot kapunk, 55 amely 166 C°-on bomlás közben olvad. A fent leírthoz hasonló módon állítható elő a N!-(£2'-tienüakrilQil)-NMp-metoxifenil)-hidrazin-hidroklorid is, amely 180 C°-on bomlás közben olvad. 60 3. példa: 6 g 2-furilakriloil-kloridot cseppenkint hozzáadunk 9 g p-metoxifenilhidrazin-hidroklorid, 10 gg g trietilamin és 200 ml toluol elegyéhez, —5 és 0 C° közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet egy óra hosszat keverjük 20—25 C° hőmérsékleten. A levált csapadékot kiszűrjük és a szűrletbe száraz hidrogénkloridgázt vezetünk. Ennek hatására bőséges kristályos termék alakjában válik,le a Ni-^^'-furilakriloil)-N1 -(p-metoxifenil)-hidi J azin-hi i droklorid. Ezt a kristályos terméket szűréssel elkülönítjük és 20 ml éterrel mossuk. A szárítás után kapott N1 -(/?,2'-furilakriloil)-N 1 -(p-metoxifénil)-hidrazin-hidröklörid 160 C°^on bomlás közben olvad. 4. példa: 10 g N1 -(2-furila r kriloil)-N 1 -(p-metoxifenil)-hidrazin-hidroklorid, 5 g levulinsav és 30 ml ecetsav elegyét élénk keverés közben három óra hosszat hevítjük 80—85 C° hőmérsékleten. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd 50 ml vizet adunk hozzá,, aminek hatására kristályos termék válik le. Ezt szűréssel elkülönítjük, 50 ml vízzel mossuk, majd aceton és víz elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 1--(/?,2'-furilakriloil)-2-metil-5-metoxi-3-indolilecetsav 163—165 C°-on olvad. 5. példa: 5 g Ni-^^'-furilakriloilJ-Ni-Íp-metoxifenil)-hidrazin-hidrokloridot hozzáadunk 15 g levulinsavhoz, majd az elegyet 75—80 C° hőmérsékleten két óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd hűtött vízbe öntjük. A képződött barna színű csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vízzel alaposan mossuk. A mosófolyadékot és a csapadékokat egyesítjük, étert adunk hozzá, az elegyet rázzuk, majd az éteres réteget elkülönítjük. Ezt az eljárást többször megismételjük, a kapott éteres rétegeket egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk, ezt metanolból kétszer átkristályosítjuk. Ily módon sárga kristályok alakjában 3 g l-(/?,2'-furilakriloil)-2-metil-5-metoxi-3-indolilecetsavat kapunk, amely 163,5—165 C°-on olvad. Mikroelemzési adatok: számított értékek: C 67,26%, H 5,01%, N 4,13%: talált értékek: C 67,26%, H 5,13%, N 3,94%. A fent leírt módszerrel, N1 -(^-2'-tienil-akrilouJ-N^p-metoxifenilJ-hidraZin-hidrokloridból l-í/J-2'-tienil-akriloil)-2-metil-5-metoxi-3-indolilecetsavat állítunk elő; ez a vegyület 139—142 C°-on olvad. 6. példa: 4,8 g l-(ß,2'-furilakriloil)-2-metil-5-metoxi-3--indolilecetsav-terc.butilésztert hozzáadunk 40 ml benzolhoz, majd kismennyiségű p-toluol-10
