156946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-indolil-alifás savszármazékok előállítására
156946 13 , . 14 ciőképlet által szemléltetett módon kapjuk, ahol R1 , R 2 , R 3 , R 6 , A és m a fent megadott jelentésűek. E módszerrel pl. a következő vegyületek jó kiterimeléssel állíthatók elő: (/ 6',2'-furrlak!riloil)-2 j me l til-5-metoxi-3-indoilil--eeetsav, -(/J,2'-: tienilakriloil)-2-metil-5-m!etoxi-!3-indolil-ecetsav Továbbá, egyes esetekben valamely (IX) képletű l^aidl-3-indalilecátsáv-származékot — ahol R1, R 6 . és A jelentése az (I) képletnél megadott — valamely (II) képletű N^acil-^fenilhidrazinszármazék Vagy sója és aeetobotrostyánkősav vagy 2-ketojadjpinsav reakciójával állítunk elő. E módszert példaként az (Ej) reakciósor szemlélteti. E módszerrel pl. a következő vegyületek jó kitermeléssel állíthatók elő: l-(/?,2'-furil!akriloil)-2^metiP5-imietoxi-3--indolilecetsav l-(/?,2-p'Í!ridilakriloil)-2^metil-5-metoxi-3--indolilecetsav. A találmányunk szerinti eljárással továbbá egyes esetekben valamely (IV) képletű IN^-acilezett fenilhídrazon-Bzármazékból közvetlenül állítunk elő (I) képletű l-acil-3-indolilHali;fás savszármazékokat, valamely (IV) képletű «N1-acilezlett fénilhidmzon-származók és Valamely (III) képletű alifás savszármazék megfelelő kondenzálószer jelenlétében vagy anélkül, valamely szerves oldószerben vagy anélkül végrehajtott hevítésével. E módszer szerint oldószerként szerves savak, mint hangyasav, propionsav, tejsav és vajsav, nem-poláros szerves oldószerek mint ciklohexán, n-hexán, benzol és toluol, vagy valamely alkohol alkalmazható. A reakció általában 50—200 C°-on; előnyösen 65—95 C°-on megy végbe. A reakció során kondenzálószerkónt. szervetlen savakat, mint sósavat és kénsavat, fémhal0geínideket mint cinkkloridot és rézkloridot és foszfarsavat alkalmazhatunk. E módszerrel pl. a:z alábbi l-acil-3-indolil-alifás savszármazékok állíthatók elő: l-(2'furiiaoel til-2-metil-5-metoxÍH3-ind aliiecetsav t.butil-lH(^,2'-(tienilak:riloil)-2-metil-5^metoxi-3--indolilacetát. Abban az esetben, ha (III) képletű vegyületekben R'1 kairboxilcsoportot jelent, a kainboxilcsopart dekarbanizálásával az (F) reakciósor szerint valamely (VII) képletű l-acil-3-indolil-alifás savszármazékot állítunk elő. E módszer szerint pl. a következő vegyületeket állíthatjuk elő: l-(2'-furilacetil)-2-imetil-5-metoxi-3--indolilecetsav l-(^,2'-furilakriloil)~2-m'dtil-5-metoxi-3--indolileeétsav E móidszerrel pl. az alábbi l-acil-3-indolil-alifás savszármazékokat állíthatjuk elő: benzil-l~2-(tienilacétil)-2-imetil-5-metoxi-3--mdolilacétát, lH(/?-2-,piridil-iakriloil)-24metil-5-metoxi-3--indolillecetßiav. Az előállítható vegyületek körét természetesen nem korlátozzuk a felsorolt példákra. Találmányunk szerint továbbá (XII) képletű l^acil-3-índolil-alifás savszármazókokat valamely (XIII) képletű észter- vagy amidszármazéknak a megfelelő 3-indolil-alifás savvá alakítáisávál állítunk elő. Valamely 3^indolil-alif ás sav benzilészterét pl. fómfeatalizátor, imint palládium jelenlétében végrehajtott lébontásos hidrogénezéssel alakítjuk a szabad 3-indolil^aliMs savszármazékká. Az eljárás egy példáját a (H) reakciósar mutatja be. Ha a (X) képletű észtarvegyület alkoholrésze terc.butanol, az észtert valamely arilszulfonsav-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Találmányunk szerint továbbá az (I) képletű l-^acil-3-indolilHalifäs savszármazékolkat valamely, (XI) képletű fenüíhidriazin-szártmiazék vagy sója, és valamely (III) képletű alifás savszármiazék megfelelő oldószerbein vagy anélkül, kondenzálószer alkalmazása, mellett, vagy anélkül végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő. - A. reakcióiban alkalmas szerves oldószerként szerves savakat, mint ecetsavat, hangyasavat, propionsavat, tejsavat, nsmpoláros oldószerekéit mint ciiklohexánt, n^hexánt, benzolt, toluolt és xilollt, étervegyülétéket mint dioxánt és diizo-15 propilétert, vagy egyéb szokásos szerves oldószeréket használunk. Mégfelelő kondenzálószerek a szervetlén savak mint sósav, kénsav, foszforsav és hidragénklorid, fémhalogenidek mint cinkklorid, rézklorid, valamely f empor, 2G mint rézpor, valamely Grigniard-reagens, valamely bórfluorid, polifoszforsay, vagy valamely ioncserélő gyanta. Oldószer vagy kondenzálószer alkalmiazása azonban nem, mindig szükséges. Ez az indolgyűrű-képződés a reak-25 cióelegy 50—200 C°-on végrehajtott melegítése közben játszódik le és néhány óra alatt végetér. A reakciót célszerűen 65—95 C°-on, 1—4 órás reagáltatással hajtjuk végre. A reakció végbemeneté után, a reak cióelegy et 30 lehűlni hajgyjuk, amikor általában nagymenynyiségű kristályos csapadék keletkezik. Ha kristályok nem keletkeznek, az oldószert desztillációval eltávolítva, vagy a reákcióelegyhez vizet vagy petrolétert adva nagy kristáiymeny-35 nyiséget nyerhétünik. A nyers kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd valamely megfelelő oldószerből átkristályosítjuk, amikor tiszta terméket kapunk. Találmányunk ezen eljárását példaként a 40 (G) reakciósor mutatja be. 7
