156925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-6-dezoxitetraciklin-származékok előállítására
13 156925 14 tanolban egyesítettünk és száraz jeges acetonos fürdőben —75 C°-ra lehűtöttünk. Ezután 5,0 g 11 a-klór-6-dezoxi-6-demetil-6-metüén-tetraciklinhidrokloridot adtunk az elegyhez, majd az elegyet eltávolítottuk a hűtőfürdőből, és kb. 2,8 kg/cm2 nyomáson 2 órán át hidrogéneztük. A reakcióelegyet ezután szűrtük, és a katalizátor-pogácsát metanollal mostuk. Az egyesített szűrletet és mosóvizeket szilárd maradékká pároltuk, majd a maradékot 60 ml metanolban oldottuk, és 60 ml 1,5 n sósavval kezeltük. Éjjelen át szobahőmérsékleten végzett keverés után a kapott zagyot szűrtük, és a szűrőpogácsát mostuk metanol és 1,5 n sósav 1 : 1 arányú elegy ével, majd acetonnal és vízzel. Ilyen módon 2,33 g terméket kaptunk hidroklorid alakjában. Papír kromatográfiás vizsgálattal az a- és a /?-6-dezoxitetraciklin aránya kb. 1 volt, csekély bomlással. A kísérletet mérgezés nélkül megismételtük. A o : ß izomer arány kb. 0,2 volt, és a reakcióelegyben jelentős mennyiségű bomlási terméket mutattunk ki. 28. példa. 2,0 g 5%-os palládium-csontszén (50%-ban víznedves) katalizátort 0,4 ml N-méreggel egyesítettünk 50 ml metanolban, majd 1,0 g 6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-tetraciklint adtunk •hozzá. Egy órán át szobahőmérsékleten 2,8 -kg/cm2 nyomáson végzett hidrogénezés után a reakcióelegyet szűrtük, és a szűrőpogáosát metanollal mostuk. Papírkromatográfiás vizsgálat azt mutatta, hogy az a- és a yJ-6-dezoxi-tetraciklin aránya kb. 1 volt. Amikor a kísérletet méreg nélkül megismételtük, az arányt kb. 0,2-nek találtuk. A. termékeket nem nyertük ki. 29. példa. 2,0 g 5%-os palládium-csontszén (50%-ban _nedves) katalizátort 15 percen át szuszpendáltunk 100 ml dimetilformamidban (DMF), majd szűrtük és 100 ml friss dimetilformamiddal mostuk. Ezután az így kezelt katalizátort átvittük olyan oldatba, amely 0*225 ml N-mérget tartalmazott 100 ml dimetilformamidban. 15 perc keverés után 1,0 g lla-klór-6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-5-oxitetraciklin-p-toluolszulfonátot adtunk az elegyhez, majd azt szobahőmérsékleten 2,8 kg/cm2 nyomáson egy órán át hidrogéneztük. A reakcióelegyet szűrtük és a szűrési pogácsát 5X50 ml metanolban mostuk. Az egyesített szűrletet és mosóvizeket kb. 1 mg oldott anyag/ml koncentrációra hígítottuk, papírkromatografálásnak vetettük alá, és az a- és /J-6-dezoxi-oxitetraciklin arányát kb. 10-nek találtuk. Amikor az eljárást méreg nélkül ismételtük meg, a fenti arány 0,1 volt, jelentős mértékű egyidejű bomlással. Ezután számos kísérletet végeztünk mérgezett palládium-csontszén katalizátort használva egyéb oldószerekkel. Az eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg: 5 Oldószer a : ß izomer aránya Acetonitr.il 4 Ecetsav 4 10 Etanol 3 Etilénglikol-monoetiléter 5 30. példa. 15 Nagynyomású kísérletben 80 g 5%-os palládium-csontszenet (50%-ban víznedves) egyesítettünk 15,2 ml N-méreggél 400 ml metanolban. Ezután 40 g lla-klór-6-dezoxi-6-demetil-20 -6-metilén-5-oxitetraciklint adtunk hozzá, majd az elegyet 35 percen át hidrogéneztük 105 kg/cm2 nyomáson. A korábban leírt eljárással 47% hozammal kaptunk a-6-dezoxi-oxitetraciklint, kb. 7-es a : ß izomer aránnyal. 25 Eredményesen végeztünk hidrogénezést mérgezett katalizátorral atmoszférikusnál kisebb (225 Hg mm) nyomáson is. Ez alkalommal a reakció lassabban ment végbe, azonban ekkor 30 is kedvező a : ß arányokat kaptunk. 31. példa. 35 20 g 50%-ban víznedves 5%-os palládiumcsontszén katalizátort adtunk 0,120 g tiokarbamid 100 ml metanolos oldatához. A reakcióelegyet 5 percen át kevertük, majd 10 g 11a-klór-6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-6-oxitetra-40 ciklin-p-toluolszulfonátot adtunk hozzá. További 5 perc keverés után az elegyet Parrféle rázólombikba vittük és a lombikot nitrogénnel átöblítettük. Ezután 3,5 kg/cm2 nyomás . eléréséig hidrogént vezettünk a lombikba. Egy 45 óra eltelte után a reakcióelegyet szűrtük, és a szűrési pogácsát 50 ml metanollal, majd 75 ml vízzel mostuk. Az egyesített szűrlethez és mosóvízhez — miután elkülönítettünk egy vizsgálathoz szükséges mintát — 100 ml vizet és 50 10 g szulfoszalicilsavat. adtunk. Az elegyet éjjelen át kevertük, majd szűrtük, és a szilárd terméket metanollal mostuk. A száraz termék súlya 6,38 g volt, és 53,6% a- plusz /J-izomert tartalmazott; a ß-izomer-tartalom 5,6% volt. 55 A szubsztrátum 30,6%-os konverzióval alakult át a-dezoxi-5-oxitetraciklin-szulfoszaliciláttá. Papírkromatográfiás vizsgálattal a szűrletmintában az a- és a ß -izomer hányadosa 4 :0,7-nek adódott. A vizsgálatot az alábbi 60 módon folytattuk le: A szűrlet hígított mintáját Whatman No. 4-es kromatográfiai' papírral vittük, amelyet előzőleg impregnáltunk Mcllvaine-féle 4,2-es 65 pH-jú puffer-oldattal. A kromatogramot 40 7
